淋巴管生成在炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)病機制中起重要作用，血管內(nèi)皮生長因子-C（VEGF-C）是一種強大的淋巴管生成因子。脂肪來源的干細胞（ADSCs）可以分泌生長因子和外泌體，調(diào)節(jié)受疾病影響的惡劣微環(huán)境。然而，外泌體對VEGF-C依賴性淋巴管生成的作用及其機制尚不清楚。近日，來自同濟大學附屬上海第十人民醫(yī)院的王曉蕾研究組在Cell Physiol Biochem.雜志發(fā)表文章，他們發(fā)現(xiàn)，VEGF-C處理后ADSCs分泌的miR-132可以通過外泌體轉(zhuǎn)移到淋巴管內(nèi)皮細胞，并且這種攝取導致細胞增殖、遷移和微管形成。 miR-132通過直接靶向Smad7并激活TGF-β/Smad信號傳導來調(diào)節(jié)VEGF-C依賴性淋巴管生成反應(yīng)。
炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）是一種復(fù)雜的疾病，其發(fā)病涉及遺傳、環(huán)境、微生物和免疫因素。越來越多的證據(jù)表明微血管通過改變白細胞募集、淋巴管生成和血管生成導致組織重塑從而導致慢性炎癥，因此在IBD的病理生理學中起著至關(guān)重要的作用。
淋巴管生成在一些情況下的成體組織中發(fā)生，諸如炎癥、傷口愈合和腫瘤轉(zhuǎn)移的病理狀況中，并且是腸、皮膚、心臟和氣管中炎癥過程的標志之一。淋巴管生成可以促進組織水腫的消退和急性和慢性炎癥環(huán)境中炎癥細胞的動員。但是，淋巴管生成也可能給免疫疾病帶來不良影響，例如移植后的排斥反應(yīng)。因此，淋巴管生成反應(yīng)可能在病理狀況中產(chǎn)生有害或有益的反應(yīng)，這取決于潛在疾病的病理生理學機制。新興研究已將淋巴管生成確定為慢性腸道炎癥的標志性特征，并假設(shè)其介導的血管種群的擴張在IBD中發(fā)揮致病作用。
血管內(nèi)皮生長因子-C（VEGF-C）是最強大的促淋巴管生成因子。淋巴管生成是通過VEGF-C與VEGFR-3的結(jié)合介導的。 VEGF-C過表達顯著誘導淋巴管生成并降低原發(fā)性淋巴水腫小鼠模型中的水腫程度。此外，IBD動物模型中的抗淋巴治療已顯示加重炎癥和粘膜下水腫，并導致白細胞浸潤增加。
脂肪來源的干細胞（ADSCs）是一種豐富且易于獲得的多能祖細胞群，其存在于脂肪組織中。ADSCs具有分泌生長因子和外泌體的能力，在臨床前研究和幾種疾病的實驗性臨床試驗中的治療用途已被充分證明。外泌體，一種30-150nm大小的細胞外囊泡，含有核酸和蛋白質(zhì)，在組織中充當信使作用并向近距離和遠距離細胞提供因子和信號分子。據(jù)報道，間充質(zhì)干細胞（MSCs）分泌的外泌體通過轉(zhuǎn)移miR-125a促進內(nèi)皮細胞血管生成。來自ADSC的外泌體改善亨廷頓病體外模型的表型。ADSCs還具有在體外促進淋巴管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和微管形成的潛力。然而，外泌體在介導VEGF-C與ADSC的相互作用和隨后的淋巴管生成中的作用仍不清楚。
基于上述研究基礎(chǔ)，本研究探討了來自ADSC的外泌體是否調(diào)節(jié)VEGF-C依賴性淋巴管生成反應(yīng)。在含或不含重組VEGF-C的培養(yǎng)基中培養(yǎng)ADSC，從條件培養(yǎng)基中提取外泌體。用ADSCs衍生的外泌體處理淋巴內(nèi)皮細胞（LEC），然后分別使用細胞計數(shù)試劑盒-8（CCK-8）、transwell小室和基于matrigel的微管形成測定法測定LEC的增殖、遷移和微管形成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VEGF-C處理的ADSCs（ADSCs / VEGF-C）中分離的外泌體中的miR-132水平顯著高于來自ADSC對照組。外泌體介導miR-132直接從ADSC轉(zhuǎn)移至LEC。來自ADSCs / VEGF-C的外泌體比來自ADSC對照細胞的外泌體更有效地促進LEC的增殖、遷移和微管形成，而用miR-132抑制劑預(yù)處理ADSC減弱了VEGF-C依賴性淋巴管生成反應(yīng)。最后，研究人員揭示了miR-132通過直接靶向Smad-7和調(diào)節(jié)TGF-β/ Smad信號傳導來促進淋巴管生成反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)為ADSCs衍生的外泌體作為VEGF-C依賴性淋巴管生成的重要參與者的作用提供了新的見解。
圖：來自ADSC / VEGF-C的外泌體中miR-132高表達
參考文獻：Wang X, Wang H, Cao J, Ye C. Exosomes from Adipose-Derived Stem Cells Promotes VEGF-C-Dependent Lymphangiogenesis by Regulating miRNA-132/TGF-β Pathway. Cell Physiol Biochem. 2018 Aug 22;49(1):160-171.
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