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史上最全最新腫瘤資料庫（復(fù)旦腫瘤邱立新醫(yī)生團隊2023年4月更新于上海）
膽囊癌少見，侵襲性強。目前根治性切除依舊是膽囊癌唯一的治愈方法。然而膽囊癌診斷時多處于晚期，喪失了根治機會。隨著二代測序等先進技術(shù)的普及，發(fā)現(xiàn)膽囊癌存在多種基因和信號通路異常，特異性靶向治療也在積極研發(fā)中。
文獻報道一例多線化療失敗的膽囊癌患者，行基因檢測發(fā)現(xiàn)FGFR基因異常，使用多種FGFR抑制劑具有良好反應(yīng)。因此對于膽囊癌患者來說，明確全面基因特征至關(guān)重要，靶向治療可為患者帶來獲益機會。
病例詳情
78歲男性，主因腹痛，惡心，腹脹和便秘，于2016年8月入急診。CT顯示肝臟5段處起源于膽囊的占位，肝門和門腔淋巴結(jié)受累。PET-CT確定膽囊高代謝腫塊，肝門及門腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
行超聲引導(dǎo)下肝臟活檢顯示中分化腺癌，免疫組化CK7和CK19陽性，嗜鉻素A，突觸素，CDX2，TTF1和Napsin陰性。行腹腔鏡活檢，顯示膽囊來源腺癌?；€CA19.9為42.4（正常＜35 U/mL）。
由于廣泛轉(zhuǎn)移，患者接受一線吉西他濱+順鉑治療。但是3個月后復(fù)查顯示疾病進展（PD）。
2016年12月，患者改為二線mFOLFOX方案化療。方案耐受性良好，后續(xù)復(fù)查顯示疾病穩(wěn)定（SD）。CA19.9水平持續(xù)，穩(wěn)定共約18個月。
2018年5月，CT顯示原發(fā)腫瘤體積增大，伴大網(wǎng)膜結(jié)節(jié)，考慮PD。行腫瘤組織基因組測序，結(jié)果顯示FGFR2單氨基酸突變（S252W），微衛(wèi)星穩(wěn)定。基于基因檢測結(jié)果，患者開始口服多激酶抑制劑（MKI）培唑帕尼治療。治療耐受性良好，疾病穩(wěn)定超過2年。
2019年9月，隨訪腹部盆腔CT顯示肝周積液，腹膜轉(zhuǎn)移灶增大，考慮PD。由于腫瘤攜帶FGFR2異常，患者于2020年2月開始口服選擇性FGFR抑制劑Erdafitinib治療。復(fù)查顯示腫瘤縮小，反應(yīng)略差于部分緩解（PR）?；颊呖诜幬镏委?/span>1年。
2021年3月復(fù)查顯示PD，同時CA19.9升高。2021年4月，患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥，肝內(nèi)膽管擴張加重，門靜脈血栓形成，高鈣血癥。停止Erdafitinib治療，行膽管引流，并開始口服抗凝藥治療門靜脈血栓。2021年5月出現(xiàn)腹水，需要使用利尿劑，行腹水引流。
由于多線化療耐藥，但是患者對抗FGFR
TKI反應(yīng)持續(xù)，考慮換用其他靶向藥，行組織和液體活檢評估耐藥機制。2021年5月患者換用佩米替尼13.5 mg
Qd治療。
基因檢測結(jié)果顯示除了原FGFR2
S252W異常外，還出現(xiàn)其他FGFR2異常（M537I，N549K，N549D，N549T）和RAF1 S257L。討論換用Futibatinib治療，或使用佩米替尼聯(lián)合曲美替尼以抑制下游RAF1突變?；颊吖餐瓿?/span>2周期佩米替尼治療，除了乏力和甲溝炎無其他不良反應(yīng)。
由于肝功能衰竭導(dǎo)致的膿毒血癥，意識改變和復(fù)發(fā)性腹水，患者第3周期佩米替尼治療停止。之后又由于細菌性腹膜炎和痔瘡便血?；颊吒喂δ艹掷m(xù)惡化，無法接受抗腫瘤治療，疾病進展。最終患者于2021年7月死亡。
病例討論
膽囊癌5年生存率僅18%左右，而晚期膽囊癌5年生存率不足2%，不可切除膽囊癌中位生存為6個月左右。基于ABC-02研究，晚期膽囊癌的標準一線治療方案為吉西他濱+鉑類。近來TOPAZ-1研究顯示度伐利尤單抗聯(lián)合化療可較單純化療顯著改善總生存（OS）。根據(jù)ABC-06研究結(jié)果，氟尿嘧啶+奧沙利鉑是標準二線治療。
膽囊癌常見基因異常包括TP53，CDKN2A/B，ERBB2，PI3KCA，ARID1A，KRAS，EGFR，FGFR1-3，BAP1，BRAF和MET。FGFR2蛋白由10號染色體上的FGFR2基因編碼，全長蛋白包括細胞外區(qū)域，疏水跨膜結(jié)構(gòu)和胞漿酪氨酸激酶域。FGFR和FGF的相互作用導(dǎo)致有絲分裂和分化。FGFR2異?？梢娪谌橄侔螂装?，胃癌，結(jié)直腸癌，子宮癌，皮膚癌等多種實體瘤。
培唑帕尼是抗血管生成MKI，可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），血小板源性生長因子受體（PDGFR），c-KIT和FGFR，已經(jīng)獲批用于腎細胞癌和軟組織肉瘤。Erdafitinib是一種選擇性泛FGFR激酶抑制劑，可用于包括膽管癌在內(nèi)的FGFR異常腫瘤。一項2期研究納入一線以上治療進展的FGFR異常膽管癌患者，10例FGFR2陽性患者接受Erdafitinib治療的客觀反應(yīng)率（ORR）為60.0%，疾病控制率（DCR）為100%，中位無進展生存期（PFS）為12.35個月。
佩米替尼是一種小分子激酶抑制劑，是第一個FDA批準用于經(jīng)治FGFR2融合或重排晚期膽管癌患者的FGFR抑制劑。獲批是基于FLIGHT 202研究。共納入107例晚期膽管癌患者，結(jié)果顯示ORR 36%，中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）9.1個月。反應(yīng)患者中，63%反應(yīng)持續(xù)≥6個月，18%反應(yīng)≥12個月。
這些FGFR抑制劑的耐藥機制包括守門突變，旁路活化，多克隆繼發(fā)性FGFR突變，合并抑癌基因異常如BAP1，CDKN2A/B，PBRM1，TP53等。一系列FGFR2點突變（N549H，N549K，E565A，K641R，K659M）和守門突變（V565F，V565I）可見于可逆FGFR抑制劑耐藥后患者。有研究顯示聯(lián)合mTOR/PI3K靶向治療，免疫治療，VEGF抑制劑，化療或換用其他FGFR靶向治療可能有助于克服耐藥。
病例中患者多線化療后進展，但是對序貫抗FGFR治療有反應(yīng)?；驒z測顯示通過二次FGFR突變發(fā)生其他FGFR2異常。加入MEK抑制劑可能有助于克服耐藥。一項臨床研究顯示FGFR2融合患者接受Infigratinib和曲美替尼的FGFR2和MEK1/2聯(lián)合阻滯療效優(yōu)于FGFR2抑制劑或MEK抑制劑單藥。
另一個克服耐藥的方法是換用不可逆FGFR激酶抑制劑。Futibatinib是一種不可逆FGFR1-4酪氨酸激酶抑制劑，在多種FGFR2融合/重排陽性實體瘤中顯示出治療效果，而以膽管癌最為顯著。對于可逆抑制劑耐藥的FGFR突變腫瘤，Futibatinib有效。FOENIX-CCA2研究顯示其中位PFS 8.9個月，中位OS 20個月。FGFR基因突變？最新藥物研究進展來啦！
系列臨床研究和該病例證實FGFR2基因異常是膽道腫瘤的重要分子異常，針對性靶向治療可為患者帶來良好臨床獲益。目前在研FGFR抑制劑包括PRN1371，FINN-2，FINN-3，BLU9931，BLU554等，相關(guān)臨床試驗正在進行中。這些藥物將為FGFR異常腫瘤患者帶來更多治療希望。
