本文作者：山東大學 Dr.Zhao
本文審核專家：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶教授
引言
近年來，間充質(zhì)干細胞的臨床發(fā)展給重癥下肢缺血的臨床治療帶來了新方案。日前，Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表的最新臨床揭露：胎盤間充質(zhì)干細胞治療重癥下肢缺血是安全的，可以進血管生成、促進傷口愈合、使患者疼痛減輕。
2020年，印度藥品管理總局(DCGI)批準了同種異體間充質(zhì)干細胞療法Stempeucel上市，用于治療伯格氏病(Buerger's Disease)和動脈粥樣硬化性周圍動脈疾病引起的重癥下肢缺血(CLI)。近年來，關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療嚴重下肢缺血的臨床結(jié)果不斷輸出。
近日，《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表了一項劑量遞增的一期臨床研究 [1]，評估了9名患有重癥下肢缺血對人胎盤間充質(zhì)干細胞治療的耐受性，并評估了這種方法的可行性和耐受性。
結(jié)果表明，胎盤間充質(zhì)干細胞注射后，所有受試者的身體功能和臨床并發(fā)癥都有顯著改善。大多數(shù)康復患者在首次胎盤間充質(zhì)干細胞注射后2至3個月顯示出癥狀的緩解，并在六個月隨訪評估中持續(xù)存在。
胎盤間充質(zhì)干細胞：重癥下肢缺血治療的新思路
重癥下肢缺血（CLI）是外周動脈疾病中最嚴重的一種，可導致靜息痛、傷口不愈合、壞疽和截肢。美國食品和藥物管理局（FDA）尚未批準任何藥物用于治療CLI患者。
血管內(nèi)血流重建或開放手術(shù)是目前改善患肢血液供應(yīng)的標準治療方法。對于無法手術(shù)且沒有其他選擇的患者來說，他們只能通過傷口護理、疼痛控制甚至截肢來減少疾病并發(fā)癥。據(jù)估計，這些患者的死亡率為30%，截肢風險為40%。鑒于治療限制和高死亡率，CLI患者的生活質(zhì)量與末期癌癥患者的生活質(zhì)量相當。
近年來，一些新的、更有效的治療方法已經(jīng)出現(xiàn)，如干細胞療法，是治療這些無選擇患者的可行替代方案。
間充質(zhì)干細胞具有發(fā)育為內(nèi)皮細胞和產(chǎn)生血管生成因子的能力，可以促進組織再生，誘導血管生成，恢復缺血區(qū)域的血液循環(huán)。它們具有維持穩(wěn)態(tài)和抗凋亡特性，同時在炎癥條件下也具有免疫調(diào)節(jié)能力。間充質(zhì)干細胞可以作為再生醫(yī)學的同種異體干細胞來源，而不會引起細胞排斥反應(yīng)。
胎盤來源的間充質(zhì)干細胞（P-MSCs）與其他MSCs幾乎具有相同的形態(tài)特征，可以維持長端粒，表現(xiàn)出Oct4和SSEA-3等多能性標志物，并能進行三系分化。P-MSCs表達有限水平的HLA-A、HLA-B和HLA-C分子，降低了其免疫原性并增加了移植適應(yīng)性。
9名患者接受胎盤間充質(zhì)干細胞治療后獲得改善
這項研究包括9名CLI患者，其中2名為糖尿病足患者，7名為血栓閉塞性脈管炎（TAO）患者。通過常規(guī)的血管造影確認入選的CLI患者存在完全動脈閉塞，下肢無血流。
胎盤間充質(zhì)干細胞治療分為兩個時間點進行，間隔為八周。在進行注射前，患者接受100毫克的氫化可的松治療，以減輕過敏等副作用。注射前30分鐘和注射后6小時測量氧飽和度。
使用30G針頭，將懸浮液肌肉內(nèi)注射，深度為1–1.5厘米。注射面積為10?×?6厘米，共有30–40個位點，每個位點注射0.5–1.0毫升的P-MSCs。將膝蓋到腳踝的區(qū)域平均分為五個部分，并分為四行（即腿的前部、前側(cè)和淺后部），此外在足背和傷口周圍（如果有傷口）還確定了六個注射點（圖一、圖二）。
圖一：肌肉注射P-MSC的臨床試驗方法[1]。
圖二：流程圖，研究中招募了15名患者，并將其分為兩組[1]。
結(jié)論1：P-MSC治療是安全的
P-MSC治療無明顯副作用，且未達到最大耐受劑量（MTD）。測試劑量中包括60×106的最高劑量的P-MSCs，在肌內(nèi)給藥后耐受性良好。
對CLI患者在P-MSC治療前和治療后6個月的免疫譜（如IL-1、IFN-γ和TNF-α）以及淋巴細胞亞群（如CD4、CD8和CD25）進行評估。
結(jié)果顯示，在P-MSC治療后6個月的隨訪期間，IL-1和IFN-γ的血清水平顯著降低（圖三）。P-MSC治療前后，CLI患者的血液淋巴細胞亞群沒有明顯變化（圖四），表明p-MSC注射對CLI患者的免疫狀態(tài)沒有不良影響，并且是完全安全的。
圖三：首次輸注后第0天（基線）和6個月患者血清炎性細胞因子水平的變化[1]。
圖四：在篩選和P-MSC植入后6個月隨訪時測量CLI患者的CD4、CD8和CD25標志物[1]。
結(jié)論2：P-MSC治療促進血管生成
研究評估了細胞注射后6個月的動脈血管造影數(shù)據(jù)，并根據(jù)側(cè)支血管的發(fā)展程度將其分為四個等級：+ 0（無側(cè)支循環(huán)），+ 1（輕度側(cè)支循環(huán)），+ 2（適度側(cè)支循環(huán)）和+ 3（高側(cè)支循環(huán)）。治療后，側(cè)支血管形成評分提高至0.98 ± 0.3。
圖五：植入胎盤間充質(zhì)干細胞（P-MSC）6個月后血管造影術(shù)中側(cè)支動脈發(fā)育的變化[1]。
結(jié)論3：P-MSC使患者疼痛減輕
這項研究結(jié)果表明，細胞注射后，所有參與者的生活功能和靜息疼痛都顯著改善。盡管有一名患者在六個月的隨訪前進行了截肢手術(shù)，但注射后的腿部也有顯著改善。所有參與者對自己的結(jié)果感到滿意，并且觀察到休息疼痛的緩解導致活動表現(xiàn)顯著提高，特別是連續(xù)行走，同時使用鎮(zhèn)痛藥的比例顯著降低（圖六）。
圖六：療效參數(shù)[1]
結(jié)論4：P-MSC促進傷口愈合
此外，在所有患有缺血性潰瘍的患者中，觀察到了相當大的改善或完全愈合。即使我們必須在注射前或注射后對少數(shù)患者進行輕微截肢，截肢后的傷口也會愈合，并且總傷口面積的測量也大大減少（圖七）。
圖七：在6個月的隨訪中，顯示缺血性潰瘍/壞疽進展的治療肢體的表現(xiàn)[1]。
小結(jié)
間充質(zhì)干細胞是目前能夠?qū)崿F(xiàn)治療重癥下肢缺血，建立血管生成的最令人期待的細胞。根據(jù)多國多項研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞能夠通過調(diào)節(jié)免疫、促進血管生成和分泌生物活性因子起到恢復組織功能和修復缺血組織的作用。同時研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞移植能有效且安全的改善患肢臨床癥狀，減輕患者痛苦，降低截肢率，提高患者生存質(zhì)量。在這項研究中，盡管患者人數(shù)較少，但一些晚期疾病階段的療效結(jié)果對于患者和他們的家人以及研究者來說無疑非常重要和令人鼓舞，也向人們展示了胎盤間充質(zhì)干細胞治療重癥下肢缺血的臨床潛力。
[1] Shirbaghaee, Z. et al. Report of a phase 1 clinical trial for safety assessment of human placental mesenchymal stem cells therapy in patients with critical limb ischemia (CLI). Stem Cell Research & Therapy 14, 174 (2023).
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