FGFR，即成纖維細(xì)胞生長因子受體，是目前“不限癌種”療法聚焦的熱門靶點之一；是酪氨酸激酶受體家族中重要的一員，由四種高度保守的跨膜受體酪氨酸激酶(FGFR1~4)和一種能夠結(jié)合成FGF配體但缺乏細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的受體FGFR5（也稱為FGFRL1）組成。
正常生理條件下，F(xiàn)GFR與其配體成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）結(jié)合，F(xiàn)GFR發(fā)生二聚體化以及自身磷酸化，激活下游信號通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路，這些信號傳導(dǎo)途徑在多種生理過程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。
不過，F(xiàn)GFR容易受各種體細(xì)胞畸變的影響，發(fā)生過表達(dá)、點突變、基因易位等常見突變，從而導(dǎo)致癌變。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR基因變異通常在肺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、乳腺癌、胃癌、子宮癌及膀胱癌等實體瘤中廣泛存在，而且不同癌種的FGFR突變類型及頻率也存在差異。
圖片來源：弗若斯特沙利文
2016年美國《Clinical Cancer Research》雜志發(fā)表的一項涉及4853例實體瘤患者的基因測序分析數(shù)據(jù)顯示：FGFR變異可見于7.1%（360/4853）的腫瘤樣本中，其中66%為基因擴增、26%為基因突變，8%為染色體重排。FGFR1變異率遠(yuǎn)高于其它3種亞型，占49%，F(xiàn)GFR2變異率為19%，F(xiàn)GFR3和FGFR4分別占26和7%，并且約有5%患者存在1種以上FGFR亞型變異。
4款已獲批，潛力市場引合作不斷
FGFR抑制劑通過阻斷FGFR介導(dǎo)的信號通路，可以達(dá)到抑制腫瘤生長。近年來，F(xiàn)GFR抑制劑進入收獲期，2019年之后每年批準(zhǔn)一款，截至目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)4款，其中僅Pemazyre在國內(nèi)獲批，詳見下表。
全球已批準(zhǔn)的FGFR抑制劑
資料來源：公開資料
已獲批的這四款FGFR抑制劑的用藥頻率均為每日口服一次，適應(yīng)癥主要集中在膽管癌領(lǐng)域。據(jù)悉，這四款FGFR抑制劑均未進入重磅產(chǎn)品行列。不過，Pemazyre 2020年、2021年銷售額分別為25.9百萬美元、68.5百萬美元。
且業(yè)界非常看好FGFR抑制劑，Nature Review Drug Discovery預(yù)計Balversa 2024年銷售額有望達(dá)到12億美元，EVP預(yù)測Truseltiq 2026年銷售額可達(dá)2.53億美元。
不過，F(xiàn)GFR作為下一個“不限癌種”新靶標(biāo)，相關(guān)抑制劑價格不言而喻—高昂。
據(jù)悉，Balversa的定價為10080美元-22680美元/療程，為期28天。Pemazyre的上市價格為每療程1.7萬美元，平均治療時間約為6個月，8或9個療程，每位患者的成本約為13.6萬至15.3萬美元。Truseltiq價格為每月2.15萬美元，每6個月的價格約為12.9萬美元。昂貴的治療費用價格使得普通患者“望而卻步”，只能遠(yuǎn)觀。
不過，作為潛力股，及被業(yè)界看好的市場前景；各大藥企紛紛入局，合作開發(fā)FGFR抑制劑。如：Balversa由Astex公司發(fā)現(xiàn)，2008年強生與Astex公司就該藥達(dá)成獨家全球授權(quán)和合作協(xié)議。
Pemazyre由Incyte公司研發(fā)，2018年信達(dá)生物與Incyte公司達(dá)成合作，獲得包括該藥在內(nèi)的3款藥物單藥或聯(lián)合治療在中國內(nèi)陸及香港、澳門和臺灣地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化授權(quán)。
Truseltiq是BridgeBio于2018年從諾華Novartis引進，BridgeBio和Helsinn共同負(fù)責(zé)該藥在美國市場的商業(yè)化，Helsinn負(fù)責(zé)該藥在美國以外（不包括大中華區(qū)）地區(qū)的獨家商業(yè)化。2020年，聯(lián)拓生物與BridgeBio建立戰(zhàn)略聯(lián)盟，負(fù)責(zé)該藥在大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門）的臨床開發(fā)、注冊申請和未來的商業(yè)運營中國市場的開發(fā)和商業(yè)化。
多款在研FGFR抑制劑蓄勢待發(fā)
目前全球還有多款在研FGFR抑制劑已進入臨床試驗階段，其中拜耳的Rogaratinib和和譽生物/阿斯利康的ABSK091（AZD4547）已進入3期臨床。從下表可以看出，在研FGFR抑制劑的適應(yīng)癥愈發(fā)豐富，開始涉及非小細(xì)胞肺癌、胃癌等實體瘤以及軟骨發(fā)育不全。且FGFR抑制劑的靶點也越來越細(xì)化，已有企業(yè)研發(fā)出FGFR3抑制劑、FGFR4抑制劑和FGFR2b抑制劑。此外，F(xiàn)GFR抑制劑的藥物類型也更加豐富，已出現(xiàn)單抗（如：bemarituzumab、Vofatamab）和核素偶聯(lián)藥物（如：FPI-1966）。
全球部分在研FGFR抑制劑
資料來源：公開資料（不完全統(tǒng)計）
