艾伯維深耕于Bcl-2抑制劑領(lǐng)域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最終收獲ABT-199這一潛在收獲。
Venetoclax（ABT-199，維奈托克）是目前全球唯一獲批上市的Bcl-2選擇性抑制劑。Venetoclax通過(guò)引入吲哚基團(tuán)和氮雜吲哚基團(tuán)，對(duì)Bcl-2具有亞納摩爾的親和力，對(duì)Bcl-xL和Bcl-W的親和力較弱，與Mcl-1的親和力很差，相較ABT-263可大大減少對(duì)血小板的損傷并誘導(dǎo)Bax/Bak依賴性細(xì)胞凋亡。
目前，Venetoclax已先后獲FDA批準(zhǔn)用于17號(hào)染色體短臂缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）及聯(lián)合阿扎胞苷、地西他濱或阿糖胞苷治療成人急性髓性白血?。ˋML）。
CLL方面，venetoclax已被批準(zhǔn)：
（1）聯(lián)合MabThera/Rituxan（利妥昔單抗），治療既往接受過(guò)至少一種療法的CLL成人患者；
（2）聯(lián)合Gazyva/Gazyvaro（奧比妥珠單抗），一線治療CLL成人患者；
（3）作為單藥療法，治療存在17p刪除或TP53突變、不適合或接受一種B細(xì)胞受體通路抑制劑失敗的CLL成人患者。
目前，羅氏和艾伯維正在開(kāi)展一個(gè)大型臨床項(xiàng)目，調(diào)查venetoclax單藥及組合療法治療多種類型血癌，包括CLL、AML、霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴癌（DLBCL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）等。
2020年12月，Venetoclax在國(guó)內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為與阿扎胞苷、地西他濱或低劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)用，治療75歲或以上新確診或因并發(fā)癥無(wú)法接受強(qiáng)力誘導(dǎo)化療的急性髓系白血病(AML)患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與阿扎胞苷+安慰劑相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全緩解率（CR）達(dá)37%，CR+CRh（完全緩解伴隨部分血液學(xué)恢復(fù)）達(dá)65%，而安慰劑組的CR僅為18%，CR+CRh僅為23%；治療組OS為14.7m，安慰劑組僅為9.6個(gè)月。
憑借作用機(jī)制的不同，Bcl-2抑制劑具有與多種藥物聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢(shì)，以增強(qiáng)抗腫瘤活性。無(wú)論患者是否存在17p缺失或TP53突變以及其他不良預(yù)后的染色體異常，Bcl-2與CD20的聯(lián)用方案均展示出良好的治療前景，2018年，艾伯維宣布FDA批準(zhǔn)了Venetoclax與利妥昔單抗聯(lián)合治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者（SLL）的二線用藥。臨床結(jié)果顯示，Venetoclax聯(lián)合Rituxan在24個(gè)月PFS達(dá)到94.9%，CR達(dá)26.8%。
2020年3月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)Venetoclax與Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20mAb）一線治療慢性淋巴細(xì)胞成年患者白血?。–LL）。這項(xiàng)批準(zhǔn)基于關(guān)鍵性Ⅲ期CLL14研究，結(jié)果顯示，Venetoclax與Gazyvaro一線治療CLL的ORR達(dá)85%，CR達(dá)50%，骨髓MRD陰性率達(dá)57%，外周血MRD陰性率達(dá)76%?？傮w而言，與SOC相比，聯(lián)合療法可顯著降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。從這些試驗(yàn)中，不難發(fā)現(xiàn)，Bcl-2與CD20單抗的聯(lián)用方案將是Bcl-2抑制劑未來(lái)的重要發(fā)展方向。
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