1、盡管尿酸在大約2個世紀前就被發(fā)現(xiàn)了, 但高尿酸血癥的病理生理在某些方面仍未清楚。多年來, 高尿酸血癥一直被認為與痛風是同一種疾病, 但現(xiàn)在尿酸被認為是一些代謝和血流動力學異常的標志[1-2]
2、尿囊素（allantoin）是低等動物嘌呤代謝的可溶性終產(chǎn)物，而與尿囊素不同，尿酸是人類嘌呤代謝的難溶性終產(chǎn)物。人類的尿酸水平較高，部分原因是尿酸酶（一種肝酶）缺乏以及尿酸的排泄率較低。人體內(nèi)大約三分之二的尿酸是內(nèi)源性的，另三分之一是飲食中的嘌呤代謝產(chǎn)物。3、每天產(chǎn)生的尿酸約有70%由腎臟排出，其余由腸道排出。然而，在腎功能衰竭時，腸道對尿酸的排泄增加，以補償腎臟排泄的減少。4、血尿酸水平是嘌呤分解和尿酸排泄率之間的平衡。理論上，這種平衡的改變可能導致高尿酸血癥，盡管臨床上主要是代謝異常導致了高尿酸血癥。1、在高尿酸血癥患者中，病史包括確定患者是否有癥狀，以及確定病因和合并癥。
2、痛風和腎結(jié)石的癥狀如下：（1）痛風通常表現(xiàn)為急性單關(guān)節(jié)炎，最常見于拇趾，較少見于跗骨關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和其他關(guān)節(jié)。（2）尿酸性腎結(jié)石可表現(xiàn)為血尿；腰部、腹部或腹股溝區(qū)疼痛；和/或惡心和嘔吐1、患者通常無癥狀，沒有明確的體格表現(xiàn)。
2、癥狀性表現(xiàn)包括：（1）在急性痛風性關(guān)節(jié)炎中，受累關(guān)節(jié)通常表現(xiàn)為皮溫升高、紅斑、腫脹，并有劇烈的疼痛（2）慢性痛風性關(guān)節(jié)炎患者可在耳廓、前臂尺側(cè)表面、鷹嘴囊或其他組織中發(fā)現(xiàn)痛風石（3）尿酸性腎結(jié)石患者可出現(xiàn)腹部或腰部壓痛高尿酸血癥一般分為三種病理生理類型：尿酸排泄減少、尿酸生成增加和兩者兼有。
尿酸排泄減少的原因包括：
1、特發(fā)性2、家族性青少年痛風性腎?。哼@是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，以進行性腎功能不全為特征。這些患者的尿酸排泄率較低（通常為4%）。腎活檢提示腎小球硬化和腎小管間質(zhì)病變，但未見尿酸沉積。3、腎功能不全：腎功能衰竭是高尿酸血癥最常見的原因之一。在慢性腎功能衰竭中，尿酸水平在肌酐清除率低于20ml/min前一般不會升高，除非存在其他因素。這是因為保留的有機酸競爭近端小管的分泌，導致尿酸清除率降低。在某些腎臟疾病中，如髓質(zhì)囊性疾病和慢性鉛性腎病，即使只是輕微的腎功能不全，高尿酸血癥也很常見。4、代謝綜合征：該綜合征的特征是高血壓、肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高尿酸血癥，與腎臟排尿量減少有關(guān)[3]5、藥物：致病的藥物包括利尿劑、小劑量水楊酸鹽、環(huán)孢素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左旋多巴和煙酸。6、高血壓7、酸中毒：引起高尿酸血癥的酸中毒類型包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒、酒精酮癥酸中毒和饑餓性酮癥酸中毒。8、子癇前期和子癇：與這些疾病相關(guān)的尿酸升高是診斷的一個關(guān)鍵線索，因為健康孕婦的尿酸水平低于正常。9、甲狀腺功能減退癥10、甲狀旁腺功能亢進癥11、結(jié)節(jié)病12、鉛中毒（慢性）：個人史可能提示職業(yè)性暴露（如鉛冶煉、電池和油漆制造）或非法釀造的月光酒（moonshine，如部分非法蒸餾的玉米威士忌，這種私酒可能是在含鉛的蒸餾瓶中生產(chǎn)的）。13、21三體綜合征尿酸生成增加可能是特發(fā)性的。已知原因包括：
1、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺乏癥（Lesch-Nyhan綜合征）：這是一種遺傳性x連鎖疾病。HGRPT催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為肌苷酸，其中PRPP作為磷酸的供體。HGPRT的缺乏導致5-磷酸-1α-焦磷酸（PRPP）的積累，從而加速嘌呤的生物合成，引起尿酸的增加。除了痛風和尿酸性腎結(jié)石外，這些患者還會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是動作遲緩、痙攣、生長緩慢、智力低下，偶爾還會自殘。
2、HGPRT部分缺乏癥（Kelley-Seegmiller綜合征）：這也是一種x連鎖疾病?；颊咄ǔＴ?0-30歲時患上痛風性關(guān)節(jié)炎，尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率很高，并且可能有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。3、PRPP合成酶活性增加：這是一種罕見的x連鎖疾病，患者體內(nèi)的PRPP合成酶發(fā)生突變，使其活性增加。這些患者在15-30歲時出現(xiàn)痛風，尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率很高。4、飲食：富含高嘌呤的肉類、內(nèi)臟和豆類的飲食會導致尿酸的產(chǎn)生過多。5、核酸利用率增加：這可能在溶血性貧血和血液惡性腫瘤（如淋巴瘤、骨髓瘤或白血?。┑幕颊咧杏^察到。6、腫瘤溶解綜合征：這可能是高尿酸血癥最嚴重的并發(fā)癥。7、糖原貯積癥Ⅲ、Ⅴ和Ⅶ型8、接觸持久性有機污染物（如有機氯農(nóng)藥）[4]1、酒精：酒精通過增加腺嘌呤核苷酸的周轉(zhuǎn)率來增加尿酸的產(chǎn)生[5]它還能減少腎臟對尿酸的排泄，部分原因是產(chǎn)生乳酸。
2、含果糖軟飲料：果糖通過加速嘌呤核苷酸的降解和增加嘌呤的合成來提高血清尿酸水平，流行病學研究證明，在某些人群中，含糖軟飲料的攝入量與血清尿酸水平之間存在聯(lián)系[6-9]最近，Lecoultre等人發(fā)現(xiàn)果糖引起的高尿酸血癥與腎臟尿酸排泄減少有關(guān)[10]3、運動：運動可引起組織分解增強和輕度血容量下降導致腎排泄減少。4、醛縮酶B缺乏（果糖-1-磷酸醛縮酶）：這是一種相當常見的遺傳性疾病，經(jīng)常導致痛風。5、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏癥（Ⅰ型糖原貯積病，vonGierke?。哼@是一種常染色體隱性遺傳疾病，以在出生后12個月內(nèi)出現(xiàn)癥狀性低血糖和肝腫大為特征。其他表現(xiàn)包括身材矮小、青春期延遲、腎臟增大、肝腺瘤、高尿酸血癥、高脂血癥和血清乳酸水平升高。1、美國數(shù)據(jù)：高尿酸血癥在一般人群中的患病率估計為20-25%，但在絕經(jīng)前女性中僅為4-6%[11]痛風的患病率在男性中為5.9%，女性為2%。
2、國際數(shù)據(jù)（1）在世界范圍內(nèi)，高尿酸血癥的患病率在最近幾十年顯著增加。血清尿酸水平的逐漸升高可能與超重和肥胖患病率的增加有關(guān)，也可能與含糖飲料、富含嘌呤的食物和酒精的消費增加有關(guān)[12-13]（2）日本的一項研究利用了索賠管理數(shù)據(jù)庫確定了高尿酸血癥的患病率在10年中的趨勢，研究得出結(jié)論，在10年隨訪期間，高尿酸血癥在整個研究人群中的患病率增加。當按年齡分層時，65歲以上人群的患病率在兩性中均有所增加。在65歲以下的人群中，男性的患病率是女性的4倍，而在65歲以上的人群中，痛風和/或高尿酸血癥的性別差距縮小到3：1（男女比例）。1、高尿酸血癥在高血壓患者中的患病率較高（25-40%），且在這些患者中致病率增加[14]Lin等人的一項研究對837名老年高血壓患者隨訪3.5年以上，研究者發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高與腎功能下降獨立相關(guān)[15]Ding等報道，在一組中國女性中，血清尿酸濃度和高尿酸血癥的患病率與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎呈正相關(guān)[16]
2、這些關(guān)聯(lián)的原因尚不清楚，但高尿酸血癥本身可能是共病危險因素的一個標志，而不是致病因素。Yang等人的橫斷面研究結(jié)果表明，高敏感C反應蛋白（一種非特異性炎癥標志物）水平與高尿酸血癥的患病率呈正相關(guān)[17]3、雖然對高尿酸血癥和卒中的觀察性研究得出了相矛盾的結(jié)果，但Li等人的Meta分析得出結(jié)論，高尿酸血癥可能會使卒中的發(fā)病率和死亡率的風險輕微增加[18]作者回顧了15項研究，納入了22571例卒中病例和1042358名參與者。高尿酸血癥患者發(fā)生卒中的危險比（RR）為1.22（95%CI，1.02-1.46），死亡率的RR為1.33（95%CI，1.24-1.43）。女性卒中發(fā)病率和死亡率的多元RRs的綜合估計均高于男性（分別為1.25比1.08，1.41比1.26）[18]1、高尿酸血癥在太平洋土著種族中普遍存在，這似乎與尿酸排泄率低有關(guān)[19]在美國，非裔美國人比白人更容易患高尿酸血癥。
2、高尿酸血癥，尤其是痛風性關(guān)節(jié)炎，在男性中更常見。只有5%的痛風患者是女性，但尿酸水平在女性絕經(jīng)后升高[20]3、兒童正常的血尿酸水平低于成人。兒童的參考范圍上限為5mg/dL（0.30mmol/L）。男性的參考范圍上限為7mg/dL（0.42mmol/L），女性為6mg/dL（0.36mmol/L）。患高尿酸血癥的趨勢隨年齡增長而增加。1、在一般生理環(huán)境下，血液中尿酸的飽和濃度為6.4-6.8mg/dL，溶解度上限為7mg/dL。尿酸在腎小球被自由過濾，重吸收，分泌，然后在近端小管再次重吸收。最近對某些尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的克隆將有助于理解腎臟和小腸處理尿酸的具體機制。
2、在腎臟刷狀緣中發(fā)現(xiàn)的尿酸/陰離子交換通道（URAT1），可被血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑氯沙坦所抑制[21]一種人有機陰離子轉(zhuǎn)運體（hOAT1）可被促尿酸排泄藥物和抗尿酸藥物抑制，而另一種尿酸轉(zhuǎn)運體（UAT）可促進尿酸排出細胞[22][23]這些轉(zhuǎn)運蛋白可能可以解釋腎臟處理尿酸的重吸收-分泌-重吸收模式。3、尿酸的分泌似乎與血清尿酸濃度有關(guān)，因為血清尿酸濃度的小幅增加會導致尿酸排泄的顯著增加。4、高尿酸血癥的發(fā)生可能是因為排泄減少（排泄不足），產(chǎn)量增加（生成增加），或這兩種機制的結(jié)合。5、尿酸排泄減少是引起高尿酸血癥的主要原因。腎臟對尿酸的處理包括腎小球的濾過、重吸收、分泌，最后是分泌后重吸收。所以，尿酸排泄的改變可能是由于腎小球濾過減少、腎小管分泌減少或腎小管重吸收增強所致。6、雖然尿酸濾過減少可能不會導致原發(fā)性高尿酸血癥，但它在腎功能不全的患者中可以引起高尿酸血癥。酸中毒（如糖尿病酮癥酸中毒、乙醇或水楊酸中毒、饑餓性酮癥）患者的腎小管尿酸分泌減少。在酸中毒的情況下積累的有機酸與尿酸競爭腎小管分泌。最后，分泌部位遠端尿酸重吸收增強被認為是利尿劑治療和尿崩癥引起高尿酸血癥的機制。7、尿酸生成增加只出現(xiàn)于少數(shù)高尿酸血癥患者。尿酸生成增加導致高尿酸血癥的原因可能是外源性的（飲食中富含嘌呤）或內(nèi)源性的（嘌呤核苷酸分解增加）。一小部分尿酸生成增加的患者存在酶缺陷，這是導致他們高尿酸血癥的原因。這包括次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）完全缺乏，如見于Lesch-Nyhan綜合征，HGPRT部分缺乏（Kelley-Seegmiller綜合征），以及5-磷酸-1α-焦磷酸（PRPP）活性增加。嘌呤的加速降解可能是由于細胞的增殖和更新加快（白血病的原始細胞危象）或細胞死亡（橫紋肌溶解、細胞毒性治療）。Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅶ型糖原貯積癥可引起骨骼肌ATP的過度降解而導致高尿酸血癥。8、聯(lián)合機制（排泄不足和生成增加）也可導致高尿酸血癥。在這一組中最常見的原因是酒精攝入，這會導致肝臟ATP的加速分解和有機酸的生成，這些有機酸與尿酸競爭腎小管的分泌[5]酶缺陷，如Ⅰ型糖原酶和醛縮酶B缺乏是高尿酸血癥的另一個原因，這些酶缺陷導致尿酸的生成增加和排泄不足。9、尿酸晶體可以激活細胞內(nèi)模式識別受體，即大分子NALP3（cryopyrin）炎性小體復合物[24-25]NALP3炎性小體可能導致白細胞介素1（IL-1）的產(chǎn)生，從而引起炎癥反應。抑制這一途徑已成為治療高尿酸血癥引起的晶體性關(guān)節(jié)炎的靶點，最近的研究報告證明IL-1抑制劑卡那單抗（canakinumab）和利納西普（rilonacept）在別嘌呤醇開始治療期間預防痛風發(fā)作的有效性[26]10、鋅和鎂是具有抗炎作用的重要營養(yǎng)物質(zhì)。中國的研究表明，低鋅和鎂的飲食水平與男性高尿酸血癥有關(guān)。Xie等人對2697名男性和2471名女性進行的一項研究表明，飲食中鋅的攝入量與中老年男性高尿酸血癥呈負相關(guān)，而與女性無關(guān)[27]Wang等人報道，在5168名受試者中，排除主要的混雜因素后，飲食中鎂的攝入量與高尿酸血癥呈負相關(guān)，但只與男性相關(guān)[28]
