痛風(fēng)患者完全有理由和更多的就診經(jīng)驗(yàn)去懷疑：當(dāng)遺傳因素作為痛風(fēng)重要的致病因素時(shí)，對(duì)痛風(fēng)的治療又如何去信任？或者，痛風(fēng)作為一種遺傳參與的疾病，究竟該不該去進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)范的治療？

其實(shí)這樣的懷疑是無可厚非的，痛風(fēng)本就是多基因遺傳性疾病。痛風(fēng)一詞是代表遺傳性或獲得性的一組異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為單水單鈉尿酸鹽（MSUM）結(jié)晶所致的特征性急性關(guān)節(jié)炎，其發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用及共同作用的結(jié)果——同卵雙胞胎前瞻性研究的結(jié)果顯示，原發(fā)性痛風(fēng)60%與遺傳因素有關(guān)，40%與環(huán)境因素有關(guān)。遺傳因素主要包括與尿酸有關(guān)基因和與炎癥有關(guān)的基因，環(huán)境因素主要包括內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境。

DNA染色體基因圖

·痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)是高尿酸血癥患者是否形成局部的尿酸鹽沉積，以及這些結(jié)晶是否誘發(fā)急性炎癥和慢性損傷，眾多因素影響和決定著這個(gè)病理過程。參照痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，推測(cè)組成痛風(fēng)遺傳易感性的基因至少包括兩類：

• 其一，參與尿酸代謝和排泄的基因，這些基因共同作用的結(jié)果將導(dǎo)致肝尿酸的合成增加和（或）腎尿酸的排泄減少，引起高尿酸血癥，而高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的重要生化基礎(chǔ)；
• 其二，參與炎癥或調(diào)節(jié)炎癥的基因，這些基因的共同作用讓巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等參與天然免疫反應(yīng)的細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)尿酸鹽晶體的反應(yīng)性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

今天，我們就來講講痛風(fēng)及高尿酸血癥與遺傳的關(guān)系。

遺傳的機(jī)制

嘌呤代謝異常與尿酸合成遺傳易感基因

雖然高尿酸血癥患者中只有不到20%的患者最終發(fā)展為痛風(fēng)。但高尿酸血癥作為痛風(fēng)重要的危險(xiǎn)因素不容忽視。高尿酸血癥有28個(gè)與之密切相關(guān)的易感基因，這些易感基因主要分為參與或影響尿酸合成有關(guān)的基因及參與或影響尿酸排泄有關(guān)的基因兩大類。

在嘌呤從頭合成，補(bǔ)救合成及由嘌呤核苷酸代謝形成尿酸的過程中，涉及多種酶的參與，其中某些酶基因突變致酶活性改變而最終使尿酸升高，包括磷酸焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶活性增加、次黃嘌呤鳥嘌呤酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）活性降低或缺乏；5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）變異、黃嘌呤氧化酶（XO）活動(dòng)增高；葡萄糖-6-磷酸酶缺乏等。目前在風(fēng)濕免疫界對(duì)于嘌呤代謝中關(guān)鍵酶HGPRT、從頭合成途徑中的PRPP合成酶PRS的研究最多。

尿酸生成途徑

• 次黃嘌呤鳥嘌呤酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）：HGPRT的基因位于X染色體長(zhǎng)臂Xg26~27，基因全長(zhǎng)約45kb。HGPRT廣泛存在于人體各組織的胞質(zhì)中，以腦組織中含量最多。HGPRT的功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S苷酸（IMP，肌苷酸），將鳥嘌呤轉(zhuǎn)為鳥苷酸（GMP），鳥苷酸及腺苷酸可以反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRRR）合成1-氨基-5-磷酸核糖，從而控制IMP的自發(fā)合成速度，這一過程中HGPRT的催化起到反饋?zhàn)饔谩Ｄ壳鞍l(fā)現(xiàn)HGPRT突變有四大類，其中較大結(jié)構(gòu)的改變包括DNA片段的缺失、插入和重排。當(dāng)HGPRT缺乏時(shí)，這一反饋抑制作用減弱或消失，就導(dǎo)致嘌呤合成速度增快，尿酸濃度增高，出現(xiàn)高尿酸血癥。

IMP的合成過程

• 嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）：腺嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（APRT）是嘌呤代謝的關(guān)鍵酶之一，其活性異常直接影響尿酸的生成。APRT基因位于人的第16號(hào)染色體，由5個(gè)外顯子組成，長(zhǎng)約2kb。APRT缺陷可分為完全缺陷和部分缺陷兩類，前者見于純合子，后者見于雜合子，雜合子酶活性僅為正常的25%。APRT活性的切實(shí)，讓DHA產(chǎn)生過剩，導(dǎo)致結(jié)石，并引起腎功能不全。

腎小管內(nèi)羽毛狀、針樣結(jié)晶痛風(fēng)石，周圍可見炎癥和巨細(xì)胞反應(yīng)（HE染色）

• 5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）：PRPP合成酶催化5-磷酸核糖與ATP反應(yīng)生成PRPP，此酶是變構(gòu)酶，其活性受ADP、GDP濃度的調(diào)節(jié)，而突變的PRPP合成酶不受ADP或GDP的反饋抑制，因此細(xì)胞內(nèi)PRPP濃度升高，而PRPP是嘌呤核苷酸合成時(shí)的磷酸核糖供體，濃度高則引起酰胺轉(zhuǎn)移酶活性增加；此外PRPP是嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶，濃度高造成嘌呤核苷酸濃度增加，進(jìn)而導(dǎo)致嘌呤核苷酸分解產(chǎn)物尿酸的增加。PRPP基因編碼分為PRPP1、PRPP2、PRPP3，PRPP1和PRPP2基因分別位于X染色體Xg22.1和Xp22.2~Xp22.3，在所有組織中均有表達(dá)。PRPP的突變通過X染色體顯性遺傳，其基因改變讓PRPS蛋白對(duì)嘌呤核苷的抑制性反饋減弱或喪失，PRPP大量產(chǎn)生，尿酸增加。

嘌呤核苷酸抗代謝物的作用部位

• 谷胱甘肽還原酶：谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSTs）是一組具有解毒功能的蛋白超基因家族，分為胞質(zhì)型、胞膜型、線粒體型和LTC4合成酶，其基因在染色體上的位置各不相同。GSTs是體內(nèi)重要的解毒酶系，催化還原性谷胱甘肽與由一相代謝酶（CYP450）代謝活化而來的廣泛的活性親電子化合物共軛結(jié)合成親電子物質(zhì)，增加水溶性并將其排除，從而發(fā)揮解毒作用。谷胱甘肽還原酶基因突變，導(dǎo)致該酶持續(xù)處于高活性狀態(tài)，需要磷酸戊糖途徑提供更多的NADOH，以供還原酶利用，由此導(dǎo)致5-磷酸核糖的生成增加，同時(shí)生成了過量的5-磷酸核糖焦磷酸，PRPP進(jìn)一步促進(jìn)嘌呤核苷酸的合成，從而導(dǎo)致尿酸增多。
• 合成酶（PRS）基因：人的PRS是由相對(duì)分子量為34kD的催化亞單位（PRS1、PRS2）和2個(gè)結(jié)合亞單位（PAPs）組成的四聚體，PRS轉(zhuǎn)錄失調(diào)的遺傳機(jī)制目前尚不清楚，但PRS活性增加，引起PRPP合成過多，嘌呤合成增加，尿酸產(chǎn)生過多，是X染色體顯性遺傳病。

遺傳基因檢測(cè)目前也是醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)

細(xì)胞過度凋亡與尿酸合成遺傳易感基因

G6PC、SLC37A4、AGL、PYGM、PFKM、CPT2、ALDOB等一系列與戊糖代謝有關(guān)的基因被證明與高尿酸血癥和痛風(fēng)發(fā)病有關(guān)。與戊糖代謝有關(guān)的酶異?？赡芤?-磷酸葡萄糖的累積，促進(jìn)戊糖旁路代謝，從而促進(jìn)嘌呤代謝并使其終末代謝產(chǎn)物尿酸增加。

• G6PC基因：定位于染色體17q21.31，基因產(chǎn)物為葡萄糖-6-磷酸酶，這一產(chǎn)物的缺陷導(dǎo)致糖原在肝、腎、腸道等組織中大量沉積引起一系列的癥狀。影響患者最終預(yù)后的問題并非糖代謝紊亂，而是由此引起的高尿酸血癥和其所導(dǎo)致的并發(fā)癥。
• SLC37A4基因：定位與染色體11q23，基因全長(zhǎng)5.3kb，有9個(gè)外顯子，基因產(chǎn)物為葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶，在肝、腎、大腸、小腸、血液和骨骼肌中具有表達(dá)。當(dāng)SLC37A4基因突變導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏時(shí)，葡萄糖-6-磷酸不能被轉(zhuǎn)運(yùn)過微粒體膜而進(jìn)一步水解產(chǎn)生葡萄糖，造成高尿酸血癥。
• AGL基因：定位與染色體1p21區(qū)，基因全長(zhǎng)85kb，有35個(gè)外顯子，基因產(chǎn)物為糖原脫支酶，主要在肝及肌肉中表達(dá)。AGL基因先天性缺陷使糖原支鏈不能完全分解，導(dǎo)致帶短支鏈的異常糖原堆積在肝、肌肉和心肌中，此基因異常與高尿酸血癥的發(fā)生有關(guān)。

細(xì)胞凋亡過程

腎小管尿酸分泌和重吸收與尿酸排泄遺傳易感基因

尿酸從腎的排泄經(jīng)歷了腎小球100%濾過、腎近端小管S1段98%重吸收、腎近端小管S2段50%分泌和腎近端小管S3段50%重吸收4個(gè)過程，最終從腎小球?yàn)V過的尿酸只有10%~12%排出體外。目前確定的位于腎小管上的高尿酸血癥易感基因分為與腎小管尿酸分泌相關(guān)的易感基因、腎小管尿酸重吸收相關(guān)的易感基因和其他功能不清的基因。

尿酸經(jīng)腎排泄示意圖

• ABCGA2基因：位于染色體4q22區(qū)域，含16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子，是通過GWAS確認(rèn)的痛風(fēng)易感基因，表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞管腔膜以及肝、腦、腸等組織的質(zhì)膜，在近端腎小管表達(dá)的ABCGA2基因主要負(fù)責(zé)腎小管尿酸的分泌。
• SLC17A1基因：也被稱作鈉離子依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體1，主要表達(dá)于腎小管細(xì)胞頂端膜、介導(dǎo)鈉鹽及無機(jī)磷酸鹽的共同轉(zhuǎn)運(yùn)，已證實(shí)SLC17A1基因是一種氯離子依賴性尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)沒，其第7外顯子與血尿酸水平密切相關(guān)。
• UMOD基因：位于染色體16p~p13間隔區(qū)域內(nèi)，由11個(gè)外顯子組成，基因編碼的蛋白為尿調(diào)節(jié)素，在腎表達(dá)。在家族性高尿酸血癥性腎病中發(fā)現(xiàn)5個(gè)UMOD基因存在突變，均涉及在進(jìn)化上高度保守的氨基酸堿基。
• SLC22A6和SLC22A22基因：SLC22A6是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OAT1）的基因編碼，位于染色體11q1S.1，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成；而SLC22A8是OAT3的編碼基因，其基因位于11q11.7，包含12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)領(lǐng)域。其主要負(fù)責(zé)尿酸分泌過程中的蛋白，如被順向抑制或反向刺激，腎小管分泌尿酸鹽的能力明顯減弱。

SLC22A6基因抗體檢測(cè)數(shù)據(jù)

• ABCC4基因：ABCC4基因編碼多藥耐藥蛋白4（MRP4），來源于ABC家族，基因位于染色體13q32，約350kb，由31個(gè)外顯子組成。MRP4消耗ATP獲得功能將腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的尿酸分泌入小管腔，因此也是一種ATP依賴的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
• SLC22A12基因：該基因位于染色體11q13，編碼尿酸鹽陰離子交換體（hURAT1），表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞，在近端腎小管負(fù)責(zé)尿酸重吸收。其基因變異與血尿酸濃度升高和尿尿酸排泄減少密切相關(guān)，是目前臨床常用降尿酸藥物的作用靶點(diǎn)。
• SLC22A9基因：該基因位于染色體4p15.3~16區(qū)域，含14個(gè)外顯子，主要在腎及肝表達(dá)，除參與葡萄萄及果糖在腎和肝的轉(zhuǎn)運(yùn)外，也參與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，是高效的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)提，參與體內(nèi)尿酸鹽的重吸收。
• SLC22A11：位于染色體11q13，表達(dá)于腎近端小管細(xì)胞頂膜，編碼的OAT4蛋白為有機(jī)陰離子和二羥酸交換體，可能是一種非對(duì)稱甾體作為尿酸鹽進(jìn)入腎近端小管上皮細(xì)胞。

腎臟的運(yùn)行

針對(duì)易感基因和尿酸生成機(jī)制的治療

自然免疫形態(tài)的被激活是高尿酸血癥導(dǎo)致痛風(fēng)的主要機(jī)制，當(dāng)尿酸超過了其在血中的飽和度大于＞420μmol/L，將形成尿酸鹽結(jié)晶，并在組織器官中廣泛沉積。

而痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的造成，主要是單核細(xì)胞將趨化到晶體所在的部位，成長(zhǎng)為巨噬細(xì)胞，吞噬尿酸鹽晶體，釋放促炎性因子，同時(shí)沉積在晶體表面的補(bǔ)體蛋白被活化，促炎性因子和活化的補(bǔ)體共同啟動(dòng)和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的募集。大量的中性粒細(xì)胞趨化黏附到所在部位，吞噬尿酸鹽晶體，釋放大量的炎性因子，引起痛風(fēng)發(fā)作。

而針對(duì)痛風(fēng)的治療，其實(shí)也考慮了相關(guān)與炎癥、尿酸鹽生成和排泄相關(guān)易感基因與遺傳因素。其中最為主要的還是相關(guān)的藥物研究與臨床應(yīng)用。

• 別嘌醇降尿酸機(jī)制：別嘌醇為非特異性黃嘌呤氧化酶抑制藥，別嘌醇及其活性代謝產(chǎn)物羥嘌呤醇分別與次黃嘌呤、黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)與黃嘌呤氧化酶結(jié)合，從而抑制次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尼氨酸，減少尿酸的生成，降低血尿酸。別嘌醇可以通過抑制嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制鳥嘌呤的形成，通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶（OMPDC），干擾嘧啶代謝合成DNA。

別嘌醇分子結(jié)構(gòu)

• 非布司他降尿酸機(jī)制：非布司他為特異性黃嘌呤氧化酶抑制藥，是一種噻唑羧酸衍生物，其能通過非競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制與黃嘌呤氧化酶結(jié)合，抑制黃嘌呤氧化酶活性，抑制尿酸的生成。非布司他不但抑制還原型，而且抑制氧化型黃嘌呤氧化酶，此外該藥不干擾嘌呤和嘧啶的合成。

非布司他分子結(jié)構(gòu)

• 奧昔嘌醇降尿酸機(jī)制：奧昔嘌醇是別嘌醇的活性代謝產(chǎn)物，其分子結(jié)構(gòu)與別嘌醇相似，為黃嘌呤氧化酶抑制藥物，通過抑制黃嘌呤氧化酶活性而減少尿酸生成，降低尿酸。
• 托匹司他降尿酸機(jī)制：分子結(jié)構(gòu)不同于別嘌醇和非布司他，為特異性黃嘌呤氧化酶抑制藥，通過與氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶結(jié)合，抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸的生成，其抑制作用也有選擇性，對(duì)嘌呤、嘧啶代謝的其他酶沒有抑制作用。

嘧啶核苷酸的從頭合成途徑

• 苯溴馬隆降尿酸機(jī)制：尿酸從腎臟排泄過程中，經(jīng)歷了2次重吸收和1次分泌，其中腎近端小管刷狀緣側(cè)的尿酸鹽陰離子交換器 （URAT1）負(fù)責(zé)尿酸鹽的重吸收，基底膜側(cè)的OAT1和OAT3攝取尿酸鹽，使尿酸進(jìn)入腎小管細(xì)胞內(nèi)，再通過刷狀緣側(cè)MRP4，分泌尿酸鹽進(jìn)入管腔，達(dá)到分泌作用，苯溴馬隆通過抑制URAT1，減少尿酸的重吸收。
• 丙磺舒降尿酸機(jī)制：與苯溴馬隆相似，通過抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動(dòng)重吸收，增加腎尿酸鹽的代謝，降低血尿酸水平。

　IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP

即使是遺傳病，痛風(fēng)及高尿酸血癥所表現(xiàn)出來的遺傳特點(diǎn)并無規(guī)律。我們對(duì)其易感基因的研究，是為了從根本上改變痛風(fēng)診療難度，真正達(dá)到痛風(fēng)能夠根治的局面。

同時(shí)，遺傳疾病的現(xiàn)實(shí)的情況并不完全由遺傳因素決定，除了少數(shù)的遺傳疾病外，更多的跟遺傳相關(guān)疾病是先天（遺傳）和后天（環(huán)境）共同作用的結(jié)果。只是對(duì)于不同的疾病兩者影響不同。

而激活這些遺傳基因，包括肥胖、胰島素抵抗、高血壓、脂代謝紊亂、高血糖、動(dòng)脈粥樣硬化及藥物和食物等內(nèi)環(huán)境因素，以及海拔、溫度、濕度、大氣污染、土壤污染、水污染及特殊職業(yè)和人際關(guān)系、家庭關(guān)系等外環(huán)境因素。在這些環(huán)境因素的影響下，高尿酸血癥及痛風(fēng)相關(guān)易感基因被激活，從而誘發(fā)尿酸增高和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病等。

因此在規(guī)范治療的同時(shí)，也要注意環(huán)境因素的影響，生活方式的改變與規(guī)范治療雙管齊下，才能將痛風(fēng)“壓制”下去。

X光下左腳痛風(fēng)

遺傳疾病的現(xiàn)實(shí)的情況并不完全由遺傳因素決定，除了少數(shù)的遺傳疾病外，更多的跟遺傳相關(guān)疾病是先天（遺傳）和后天（環(huán)境）共同作用的結(jié)果。只是對(duì)于不同的疾病兩者影響不同。

而激活這些遺傳基因，包括肥胖、胰島素抵抗、高血壓、脂代謝紊亂、高血糖、動(dòng)脈粥樣硬化及藥物和食物等內(nèi)環(huán)境因素，以及海拔、溫度、濕度、大氣污染、土壤污染、水污染及特殊職業(yè)和人際關(guān)系、家庭關(guān)系等外環(huán)境因素。在這些環(huán)境因素的影響下，高尿酸血癥及痛風(fēng)相關(guān)易感基因被激活，從而誘發(fā)尿酸增高和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病等。