文丨癌度醫(yī)學(xué)部
前段時間，關(guān)于“瘧原蟲治愈癌癥”的消息迅速在各大媒體和民眾中發(fā)酵，因為媒體的“標(biāo)題黨”行為，這個原本很正常的臨床試驗被神化。
患者家屬帶著巨大的熱忱踏破了參與試驗的醫(yī)院機構(gòu)門檻，熱線、咨詢也絡(luò)繹不絕，到頭來卻遠遠沒有達到期望那樣，不免有再一次被“標(biāo)題黨”坑了的感覺。
為什么我們對“治愈癌癥”這樣的話題或者相關(guān)的話題如此熱忱？
2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，報告的結(jié)果也許可以告訴我們答案。
2015年全國惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬人，較2014年增加12.5萬，也就是說，2015年時平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7.5人被確診為癌癥。近10多年來，惡性腫瘤發(fā)病率每年增長約3.9％，死亡率每年增長2.5％，這意味著，到了2019年，癌癥人群基數(shù)將更為驚人。
龐大的癌癥患者和家庭成員在癌癥帶來的巨大生理、心理和經(jīng)濟壓力下真的禁不起任何風(fēng)吹草動，但凡有“治愈”字眼的，哪怕聽起來再荒誕無稽，也寧愿抱著一線希望。
這一線希望就好像天上的風(fēng)箏，媒體的宣傳把那個遙遠的風(fēng)箏描繪得活靈活現(xiàn)，近在咫尺，可是當(dāng)我們想拉近點看看，一不小心，線就斷了。
所以，這么久以來癌度一直秉承著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，擺事實、講道理，告訴大家目前這個“風(fēng)箏”還在不在，大概離我們有多遠，方向在哪里，希望大家一直有“手上握線”的踏實感和安全感。
被神化的廣譜抗癌神藥
遭遇同樣尷尬的，還有幾個月之前的“廣譜抗癌神藥”-Larotrectinib，讓我們搜搜當(dāng)時的新聞：
圖1 網(wǎng)上部分與Larotrectinib有關(guān)的廣譜抗癌藥新聞標(biāo)題
可以說當(dāng)時這一消息刷爆了朋友圈，大家都覺得這個廣譜抗癌藥簡直是神器，居然能做到無差別對抗腫瘤細胞，而且標(biāo)榜的“治愈率”居然那么高。
不過很快，很多專業(yè)人士和媒體迅速出來澄清，給大家降了降溫，呼吁大家理智對待這種“神藥”。那么這個Larotrectinib到底是何種藥物，為什么它的出現(xiàn)還是具有里程碑意義的呢？
Larotrectinib商品名為Vitrakvi，是針對NTRK基因突變的一種藥物。
TRK（原肌球蛋白受體激酶）A、B和C是三種不同的跨膜蛋白，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。TRK信號傳導(dǎo)在生理上涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元發(fā)育和成熟并且是十分關(guān)鍵的，異常的TRK信號傳導(dǎo)在許多癌癥發(fā)展中都有涉及。
圖2 TRK下游信號通路
引自Berger S , Martens U M , Bochum S . Larotrectinib (LOXO-101)[J]. 2018.
一般NTRK基因的突變類型為NTRK基因的融合，在很多常見的癌癥類型出現(xiàn)頻率很低（肺癌約3％，結(jié)直腸癌
對于這些罕見腫瘤，Larotrectinib效果顯著，可是受眾群體比較小。對于這小部分患者來說Larotrectinib就是“神藥”，可以說是“廣譜”卻不“廣人群”。
總結(jié)其優(yōu)點有：
1）兒童和成人同時適用，口服，用藥方便。
2）跨越腫瘤的界限，只要是實體瘤有NTRK基因融合，效果就會很好，可以說是腫瘤的泛靶向藥物。目前對17種腫瘤包括軟組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌等有效。
3）藥效較好。在腫瘤治療的效果評價中并沒有所謂的“治愈率”，事實上，在參與臨床試驗的55名患者中，觀測到的客觀反應(yīng)率為76％，完全反應(yīng)為12％，部分反應(yīng)為64％。
4）副反應(yīng)小。在試驗中只有13％的參與者需要減少劑量，沒有患者因為不良事件停藥治療。
關(guān)于Entrectinib的病例
一名年齡45歲煙齡30年的男性，在2013年被診斷出患有IV期肺腺癌。
盡管經(jīng)歷了四次治療，包括卡鉑和培美曲塞，甚至是K藥，仍舊沒有控制住疾病的進展。在入組時，患者的ECOG表現(xiàn)評分為2，胸壁疼痛，靜息時呼吸困難，鼻導(dǎo)管需氧量為3L / min。左胸壁可觸及腫塊，直徑約5厘米，伴有1厘米衛(wèi)星結(jié)節(jié)，從腫塊延伸到左腋下。分期頭部CT顯示15-20個腦轉(zhuǎn)移灶但是尚無癥狀。檢測發(fā)現(xiàn)該患者有SQSTM1和NTRK1基因融合，發(fā)生了NTRK基因突變，于是他參加了每日400mg / m2劑量的Entrectinib的1期試驗。
接下來，是見證奇跡的時刻了！
在開始治療的三周內(nèi)，患者疼痛和呼吸困難消退，并且不再需要吸氧。在26天時重新進行CT掃描，腫瘤縮小了47％，右側(cè)胸腔積液減少，淋巴不再擴散，左側(cè)胸壁腫塊變小且較平坦，衛(wèi)星結(jié)節(jié)不再觸及，腦轉(zhuǎn)移也接近好轉(zhuǎn)；在第155天，再掃描顯示腫瘤進一步減少，竟然縮小到77％，腦轉(zhuǎn)移消失！繼續(xù)使用Entrectinib超過6個月，反應(yīng)持續(xù)時間為4.1個月。
圖3 A、B為患者參與實驗前7天的胸部影像；C、D為參與第26天的胸部影像；E、F為第155天的胸部影像
引自：Farago A F , Le L P , Zheng Z , et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(12):1670-1674.
Entrectinib有哪些優(yōu)點？
看完上面這個病例是不是也被它神奇的效果驚呆了？
下面是Entrectinib的一部分優(yōu)點：
1）用于治療成人和兒科患者的NTRK融合陽性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤，這些患者在既往治療后進展或無可接受的標(biāo)準(zhǔn)治療。對包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)腸直腸癌、NSCLC等19種組織病理學(xué)的10種NTRK陽性實體瘤有效。特別是在NSCLC中顯示出有效的抗腫瘤活性和耐受性，Entrectinib可以縮小77.4％的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性NSCLC患者的腫瘤，更加優(yōu)秀的是，還表現(xiàn)出超過兩年的持久反應(yīng)。
2）Entrectinib是5種靶向致癌驅(qū)動因子的選擇性ATP競爭性抑制劑：TrkA、TrkB、TrkC、ROS1和ALK。在2015年ASCO年會上報告了17例參與研究患者的結(jié)果，其中58％獲得了部分（n = 9）或完全反應(yīng)（n = 1），包括一些CNS反應(yīng)，并且當(dāng)疾病穩(wěn)定也算入時，該百分比提高至70％（n = 12）。在接受推薦的2期劑量（RP2D）或以上治療的11名患者中，10名（91％）實現(xiàn)了持續(xù)長達16個周期的早期目標(biāo)反應(yīng)。臨床實驗中，研究者通過招募了15個國家的人們和150多個臨床試驗點，STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001等多項臨床試驗證據(jù)整合的綜合分析，發(fā)現(xiàn)Entrectinib能達到57.4%的客觀緩解率（ORR）。
3）可穿過血腦屏障，在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的患者中達到了54.5%的顱內(nèi)ORR，其中超過四分之一的人有完全反應(yīng)。
4）Entrectinib最常見的不良反應(yīng)包括疲勞，便秘，味覺改變（味覺障礙），腫脹（水腫），頭暈，腹瀉，惡心，神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ǜ杏X遲鈍），呼吸短促（呼吸困難），疼痛，貧血，認(rèn)知障礙，體重增加，嘔吐，咳嗽，血肌酐增加，關(guān)節(jié)疼痛（關(guān)節(jié)痛），發(fā)燒（發(fā)熱）和肌肉疼痛（肌痛）。
通過全面的基因組分析與可行的靶向治療相結(jié)合，個性化的醫(yī)療一定會為每位患者找到合適的治療方法，每一次更迭都是一次進步，每一次進步都是一次希望。
你好，優(yōu)秀的抗二代！
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參考文獻：
[1] Berger S, Martens U M, Bochum S. Larotrectinib (LOXO-101)[J]. 2018.
[2] Farago A F, Le L P, Zheng Z, et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(12):1670-1674.
[3] Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2015, 24(11):1-8.
[4] FDA Grants Priority Review to Genentech’s Personalized Medicine Entrectinib
https://www.businesswire.com/news/home/20190218005443/en/
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