董亞冰，王楠婭
吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院
人體的脂肪組織分為白色脂肪和棕色脂肪組織兩種。白色脂肪主要負(fù)責(zé)儲存能量，而棕色脂肪組織的主要作用是產(chǎn)熱和消耗能量。近期研究顯示，在白色脂肪組織內(nèi)還存在第三類脂肪組織即淺褐色脂肪組織，其由白色脂肪轉(zhuǎn)化而來，在功能上與棕色脂肪細(xì)胞相似，這一過程稱為“白色脂肪棕色化”。白色脂肪棕色化是腫瘤惡液質(zhì)脂肪代謝的重要特征之一。一方面，其通過棕色化后熱量消耗增加而影響代謝，引起脂肪減少；另一方面，棕色化本身也會參與腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展全過程。腫瘤組織分泌的白介素-6和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白兩大驅(qū)動因子主要通過興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)、去甲腎上腺素釋放，作用于脂肪細(xì)胞上的β3腎上腺素受體，再進(jìn)一步激活相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子和產(chǎn)熱基因如UCP1的表達(dá)，而引起棕色化。它既是腫瘤惡液質(zhì)發(fā)生的早期事件，又貫穿惡液質(zhì)全程，可以通過早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)該過程的各個環(huán)節(jié)，改善臨床結(jié)局，為腫瘤惡液質(zhì)的早期診斷、預(yù)防及治療提供依據(jù)。
通訊作者：王楠婭，nanyawang@yahoo.com
原文參見：腫瘤代謝與營養(yǎng). 2017;4(3):267-271.
哺乳動物的脂肪組織分為兩種：白色脂肪組織和棕色脂肪組織。人們生活中常提到的“脂肪組織”準(zhǔn)確的講應(yīng)該叫做白色脂肪組織，它遍布全身，曾被認(rèn)為是成年人唯一類型的脂肪存在形式，負(fù)責(zé)能源儲存，并且有內(nèi)分泌和調(diào)節(jié)炎癥活性【1】；而負(fù)責(zé)能量消耗和產(chǎn)熱的棕色脂肪很少被人提起，因?yàn)閭鹘y(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，有功能的棕色脂肪組織只存在于嬰幼兒體內(nèi)，一直以來未受到重視。最近研究發(fā)現(xiàn)成年人體內(nèi)同樣存在著有功能的棕色脂肪組織，而且白色脂肪具有被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為棕色脂肪的潛能【2】。目前對“白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化”的研究多集中在對糖尿病、肥胖癥等代謝性疾病的治療潛力【3】；其在癌癥惡液質(zhì)中發(fā)揮的作用，才剛剛被學(xué)者們發(fā)覺和重視，尚需要進(jìn)一步明確機(jī)制、深入探討，為腫瘤惡液質(zhì)的防治開辟新思路【4】。
1 白色、棕色和淺褐色脂肪組織
白色脂肪組織是脂肪組織的最大組成部分，它主要是由較大的、球形的脂肪細(xì)胞組成，這些脂肪細(xì)胞充滿單腔的脂滴【5】。白色脂肪組織遍布全身，主要存在于皮下和內(nèi)臟周圍，以甘油三酯的形式儲存能源，同時兼具內(nèi)分泌功能【1】。與白色脂肪組織相比，組成棕色脂肪組織的棕色脂肪細(xì)胞包含多腔的脂質(zhì)滴和豐富的線粒體，通過存在于線粒體內(nèi)膜的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）介導(dǎo)氧化磷酸化解偶聯(lián)作用，可不依賴三磷酸腺苷（ATP）的合成來高效快速地產(chǎn)生熱能以消耗能量【6】。兩者的形態(tài)差異比較，見表1。
表1 棕色脂肪組織和白色脂肪組織的形態(tài)學(xué)差異
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為具有重要功能的棕色脂肪組織僅存在于新生兒體內(nèi)，且隨著年齡的增長而減少且失去功能。盡管早有研究報告顯示棕色脂肪組織也存在于成年人體內(nèi)【2】，但由于監(jiān)測技術(shù)的限制，一直未受到重視。近來，隨著正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯影（PET/CT）技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，在成年人體內(nèi)也觀測到了有功能的棕色脂肪組織，主要分布于肩胛部、縱隔、頸部的肩胛上區(qū)，占總體脂肪面積的5%～10%【7】。研究還發(fā)現(xiàn)，除了白色與棕色脂肪組織之外，還存在著第3類脂肪細(xì)胞類型，被定義為“淺褐色”脂肪細(xì)胞。這些脂肪細(xì)胞位于白色脂肪細(xì)胞中，并與白色脂肪細(xì)胞共同起源于同一前體細(xì)胞系，所不同的是這類淺褐色細(xì)胞像棕色脂肪細(xì)胞一樣高表達(dá)UCP1，因此在功能上與棕色脂肪細(xì)胞相似【8】。研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下，持續(xù)暴露于寒冷環(huán)境會刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體溫調(diào)節(jié)中樞，體溫調(diào)節(jié)中樞興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放去甲腎上腺素激活β3-腎上腺素受體，該受體激活后會誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞啟動類似棕色脂肪的基因表達(dá)，使脂肪細(xì)胞內(nèi)線粒體增多，UCP1表達(dá)增加，并通過UCP1的解偶聯(lián)作用，高效、直接、迅速的產(chǎn)熱以維持體溫，同時也消耗能量【9】，這一過程稱為白色脂肪棕色化，由白色脂肪轉(zhuǎn)化而來的具有棕色脂肪功能的細(xì)胞就是“淺褐色脂肪細(xì)胞”。脂肪組織具有較強(qiáng)的可塑性，在特定的環(huán)境或誘因下，“白色脂肪棕色化”就會被激活，淺褐色脂肪組織會增多，產(chǎn)生一系列能量代謝變化。
正常情況下，3種脂肪組織在能量平衡中都發(fā)揮著很重要的作用。而在癌癥惡液質(zhì)中，存在脂肪代謝紊亂，3種脂肪組織在能量代謝中的平衡被破壞了，這種失衡可能參與并促進(jìn)癌癥惡液質(zhì)的發(fā)展、發(fā)生。
2 腫瘤惡液質(zhì)脂肪代謝特征
2.1 對腫瘤惡液質(zhì)代謝異常的認(rèn)識歷程
早在20世紀(jì)50年代，就有學(xué)者提出腫瘤患者存在新陳代謝異常和能量需求改變【10】，但是直到20世紀(jì)70年代，癌癥惡液質(zhì)才開始被人們認(rèn)識【11,12】。2000年左右，基于有關(guān)癌癥惡液質(zhì)的多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，其定義、分期和治療逐漸開始被人們豐富、完善并接受。目前，最被廣大學(xué)者接受的就是最近由Fearon等【13】提出的有關(guān)癌癥惡液質(zhì)的國際共識，癌癥惡液質(zhì)被定義為“一種骨骼肌量進(jìn)行性下降的多因素綜合征，伴隨或不伴隨脂肪量減少，不能被常規(guī)的營養(yǎng)療法完全逆轉(zhuǎn)，最終導(dǎo)致進(jìn)行性功能障礙”。主要的病理生理特征為攝食減少、代謝異常、蛋白質(zhì)及能量負(fù)平衡。
脂肪組織的減少雖然不是癌癥惡液質(zhì)定義中的必要條件，但卻與癌癥惡液質(zhì)發(fā)生的病理生理機(jī)制密切相關(guān)。其中，大家認(rèn)識較多且深入的是攝入減少、腫瘤組織的炎癥微環(huán)境及能量負(fù)平衡均可引起脂質(zhì)分解增加，白色脂肪組織丟失，是癌癥惡液質(zhì)中脂肪組織代謝異常的重要特征之一。其實(shí)，癌癥惡液質(zhì)的脂肪代謝異常中，還存在另一方面重要的代謝改變，那就是由于腫瘤患者體內(nèi)炎癥因子分泌等微環(huán)境的改變，白色脂肪棕色化被激活，淺褐色脂肪組織在局部因素的誘導(dǎo)下增多并發(fā)揮類似棕色脂肪的功能（產(chǎn)熱、消耗能量），其反過來又作用于腫瘤微環(huán)境，引起脂肪減少、肌肉減少，促進(jìn)腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)生【14】，見圖1。
圖1 腫瘤和腫瘤微環(huán)境下脂肪組織的變化
2.2 腫瘤惡液質(zhì)的白色脂肪丟失
癌癥惡液質(zhì)患者通過脂肪（主要是白色脂肪組織）分解作用發(fā)生脂肪丟失，脂肪分解是針對癌癥惡液質(zhì)和其他病理因素引起的能量負(fù)平衡所作出的反應(yīng)。Johns等【15】有關(guān)惡液質(zhì)的定義中骨骼肌減少是臨床診斷癌癥惡液質(zhì)的必要條件，但實(shí)際上，癌癥惡液質(zhì)患者肌肉組織的損耗通常發(fā)生于脂肪組織發(fā)生顯著變化之后。脂肪丟失早期發(fā)現(xiàn)，對癌癥惡液質(zhì)的早期診斷具有重要意義。有研究證明，在結(jié)腸癌的老鼠模型中，惡液質(zhì)早期蛋白激酶A調(diào)節(jié)的脂解作用是增加的，這種“早期”脂類分解進(jìn)一步惡化了癌癥惡液質(zhì)進(jìn)展，并直接導(dǎo)致骨骼肌丟失【16】。另一方面，脂類分解導(dǎo)致循環(huán)中游離脂肪酸增加，然后游離脂肪酸被骨骼肌攝取，肌肉細(xì)胞內(nèi)過多游離脂肪酸導(dǎo)致了幾種生物化學(xué)變化，如泛素脂酶肌肉萎縮相關(guān)基因-1和肌肉環(huán)指蛋白的表達(dá)，它們可以導(dǎo)致骨骼肌萎縮【17】。
另外，對于非腫瘤患者，脂解作用增強(qiáng)、白色脂肪組織丟失，會刺激體內(nèi)其他途徑來促進(jìn)合成代謝和能量攝入，如瘦素水平增高。瘦素水平與患者的肥胖狀態(tài)呈正相關(guān)，而與患者的年齡和體質(zhì)指數(shù)無關(guān)。而癌癥惡液質(zhì)患者中瘦素水平較低且不能像非腫瘤患者一樣反饋性導(dǎo)致食欲增加，在腫瘤患者中，這一反饋機(jī)制被阻斷【18】，且發(fā)現(xiàn)這一反饋機(jī)制被阻斷可能與系統(tǒng)炎癥有關(guān)。
總體來說，脂類分解主要是指白色脂肪丟失，在癌癥惡液質(zhì)中普遍存在，為癌癥惡液質(zhì)發(fā)生的早期事件并與骨骼肌丟失明顯相關(guān)，且癌癥惡液質(zhì)中脂肪丟失后食欲增加的反饋調(diào)控機(jī)制被抑制，可能與系統(tǒng)炎癥有關(guān)，且難以逆轉(zhuǎn)。
2.3 腫瘤惡液質(zhì)中白色脂肪棕色化
脂肪組織在癌癥惡液質(zhì)能量消耗、負(fù)平衡方面也占有重要地位，而引起能量消耗的脂肪組織就是我們前文所提到的棕色脂肪和淺褐色脂肪組織。1989年棕色脂肪組織作為一個癌癥惡液質(zhì)的促進(jìn)因素被首次被提出【19】。Tsoli等【20】發(fā)現(xiàn)，惡液質(zhì)狀態(tài)下結(jié)腸癌小鼠體內(nèi)的棕色脂肪組織是活化的，且能促進(jìn)癌癥惡液質(zhì)的發(fā)展。但在非惡液質(zhì)狀態(tài)下結(jié)腸癌小鼠，棕色脂肪組織并沒有被激活。Huang等【16】在腫瘤患者中可以通過PET/CT測量棕色脂肪組織的活性，并且其活性與腫瘤分期呈正相關(guān)。但由于棕色脂肪組織的量非常有限，且局限于體內(nèi)相對局限的部位，因此它促進(jìn)能量消耗和癌癥惡液質(zhì)的作用并不十分明顯。
相比之下，白色脂肪組織的量較多，白色脂肪組織中在癌癥惡液質(zhì)環(huán)境下，棕色轉(zhuǎn)化機(jī)制被激活，淺褐色脂肪組織明顯增多，且發(fā)揮與棕色脂肪一樣的功能，對癌癥惡液質(zhì)有促進(jìn)作用。白色脂肪棕色化首先在嗜鉻細(xì)胞瘤患者體內(nèi)被證實(shí)存在。因?yàn)槭茹t細(xì)胞瘤是一種可以分泌去甲腎上腺素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這種物質(zhì)可以激發(fā)白色脂肪組織向褐色脂肪組織的轉(zhuǎn)化【11】。Petruzzelli等【21】發(fā)現(xiàn)在早期肺癌和胰腺癌惡夜質(zhì)小鼠模型中脂肪細(xì)胞均比正常組織核質(zhì)比升高，這些細(xì)胞UCP1染色呈陽性，這是由惡液質(zhì)引起的白色脂肪細(xì)胞褐變后產(chǎn)熱增強(qiáng)造成的。不同腫瘤（肺癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌）小鼠模型中，均有研究者報告了“白色脂肪棕色化”的存在，并證實(shí)了其對癌癥惡液質(zhì)的促進(jìn)作用。同樣是Petruzzelli等【21】還通過免疫組織化學(xué)法檢查從人類癌癥惡液質(zhì)和不同腫瘤患者體內(nèi)獲得的脂肪組織，包括卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、多形性肺癌和肺腺癌，結(jié)果表明，許多白色脂肪組織樣本UCP1表達(dá)增加。雖然仍然有許多需要我們進(jìn)一步深入研究，但是這些結(jié)果都支持白色脂肪組織褐化在癌癥惡液質(zhì)的發(fā)展和進(jìn)展中起作用。
人們對白色脂肪棕色化的發(fā)生機(jī)制也有一定的了解。研究證實(shí)，癌癥惡液質(zhì)中的白色脂肪棕色化有兩個重要的驅(qū)動因子：白介素-6（IL-6）和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，在C26結(jié)腸癌模型小鼠中，注射IL-6和PTHrP均會引起體重下降和UCP1表達(dá)的增加【21】。Cannon等【22】研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織分泌IL-6可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮又會進(jìn)一步刺激脂肪組織分泌IL-6，而這一連鎖反應(yīng)形成惡性循環(huán)，從而持續(xù)的引起棕色脂肪的活化及白色脂肪棕色化的發(fā)生。Kir等【23】在細(xì)胞水平證實(shí)腫瘤分泌的PTHrP能夠誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因的表達(dá)，并引起棕色變，且在動物模型和患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的PTHrP，抑制PTHrP可阻止惡病質(zhì)中白色組織棕色化的發(fā)生。
研究還發(fā)現(xiàn)，白色脂肪棕化是癌癥惡液質(zhì)發(fā)生的早期事件。Kliewer等人【24】通過對C26結(jié)腸癌小鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪的相關(guān)基因（UCP1，PRDM16，PGC1α，DIO2等）在結(jié)腸癌小鼠組的表達(dá)明顯高于非腫瘤組；且這種增高發(fā)生于體重明顯下降之前。Petruzzelli等【21】通過對UCP1的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，在惡液質(zhì)前期的荷瘤小鼠，體重未出現(xiàn)下降之前，UCP1的表達(dá)就出現(xiàn)上調(diào)，這說明白色脂肪棕化發(fā)生在癌癥惡液質(zhì)的早期階段、骨骼肌萎縮出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生，且脂肪組織功能異常先于臨床明顯的脂肪組織丟失之前發(fā)生。
白色脂肪棕色化主要受到交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，并由β3腎上腺素受體后的信號傳遞途徑介導(dǎo)。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、去甲腎上腺素釋放，作用于脂肪細(xì)胞上的β3腎上腺素受體，再進(jìn)一步激活相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子和產(chǎn)熱基因如UCP1的表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄因子包括過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC-1α）過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），CCAAT盒增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）等，它們可與UCP1基因的啟動子區(qū)結(jié)合從而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄【25】。另一轉(zhuǎn)錄因子PR區(qū)域鋅指蛋白16（PRDM16）也對維持淺褐色脂肪細(xì)胞的生成及功能有重要的調(diào)節(jié)作用【28】。Petruzzelli等【21】對惡液質(zhì)小鼠模型的研究顯示，應(yīng)用β3腎上腺素受體的拮抗劑可逆轉(zhuǎn)“棕色化”的過程，而上述多個轉(zhuǎn)錄因子的上調(diào)也被同時觀察到。但是，各個轉(zhuǎn)錄因子是如何上調(diào)的，在癌癥惡液質(zhì)的白色脂肪棕色變中都發(fā)揮怎樣的作用，如今尚未見報告，需要進(jìn)一步深入探索。
3 白色、棕色的敵友之爭及對策
白色脂肪、棕色脂肪（淺褐色脂肪）在健康人中保持在一個動態(tài)平衡狀態(tài)，維持正常的能量儲備和體溫。對于肥胖、2型糖尿病患者來說，白色脂肪是“敵”、棕色脂肪是“友”，適當(dāng)?shù)募せ畎咨咀厣且粋€新的治療策略。但對于癌癥惡液質(zhì)患者來講，棕色脂肪和淺褐色脂肪就是腫瘤患者的“敵人”，異常激活的白色脂肪棕色化在對癌癥惡液質(zhì)有促進(jìn)作用。所以，腫瘤狀況下，一方面由于“棕色化”發(fā)生于癌癥惡液質(zhì)前期，可通過尋找特異性生物標(biāo)志物來實(shí)現(xiàn)癌癥惡液質(zhì)的早診、早治；另一方面，對發(fā)生機(jī)制中各個環(huán)節(jié)的干預(yù)實(shí)現(xiàn)“化敵為友”，對開拓癌癥惡液質(zhì)的治療思路有重要意義。
目前，有關(guān)逆轉(zhuǎn)“白色脂肪棕色化”的臨床研究尚未出現(xiàn)，但在動物實(shí)驗(yàn)研究中已有初步探索，主要也是集中于Petruzzelli【21】的研究。在荷瘤惡液質(zhì)小鼠中，應(yīng)用IL-6和PTHrP的拮抗劑，通過免疫組化可以觀察到小鼠已經(jīng)棕色化的脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?。?腎上腺素受體拮抗劑舒林酸的應(yīng)用，均可使惡液質(zhì)小鼠體重減少的幅度下降，UCP1表達(dá)下調(diào)【21】。在棕色化的信號傳導(dǎo)通路上，由IL-6激活的STAT3通路扮演的重要角色，針對該通路上相應(yīng)靶點(diǎn)的治療也是“化敵為友”的策略之一。另外通過對3種脂肪組織的基因芯片分析，發(fā)現(xiàn)了多個基因的差異性表達(dá)，如在棕色化過程中起重要調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子基因PGC-1α、C/EBPβ、PPARγ、PRDM-16等【6】，都是潛在的治療靶點(diǎn)。
機(jī)體的動態(tài)平衡是非常復(fù)雜的，盡管肥胖和癌癥惡液質(zhì)是兩個極端，健康的機(jī)體就是要趨向兩者的平衡。辯證地看待白色棕色的“敵友關(guān)系”，對失衡的脂肪代謝進(jìn)行平衡重建，實(shí)現(xiàn)脂肪組織和肌肉量的同時提高，將是癌癥惡液質(zhì)理想的治療策略。
4 小結(jié)
脂肪組織代謝異常在腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，除了大家認(rèn)識較多的脂肪分解增加，白色脂肪丟失之外，白色脂肪棕色化，淺褐色脂肪增多，在癌癥惡液質(zhì)的“能量負(fù)平衡”這一病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。目前的研究仍在動物實(shí)驗(yàn)階段，臨床研究幾乎尚屬空白，需要我們不斷深入探討其發(fā)病機(jī)制，為腫瘤惡液質(zhì)的早期診斷、預(yù)防及治療提供依據(jù)。
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