長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一種終身性、進(jìn)展性疾病，患者一旦使用了降糖藥物，藥物劑量會(huì)逐漸增大、種類逐漸增多，影響生活質(zhì)量。人類一直試圖“治愈”糖尿病，但始終未真正達(dá)成。眾所周知，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)存在“蜜月期”，即初診T1DM患者經(jīng)胰島素規(guī)范治療后受損的胰島功能部分緩解，這一階段可短期停用胰島素，其血糖水平也能維持在接近正?；蛘５姆秶鷥?nèi)1。而關(guān)于T2DM，之前的學(xué)術(shù)界認(rèn)為它沒(méi)有“蜜月期”，需要終身治療。直到1997年，以色列學(xué)者EroL Cerasi等人首次發(fā)現(xiàn)了胰島素強(qiáng)化治療具有誘導(dǎo)T2DM出現(xiàn)“蜜月期”的能力2。該研究是在13例新診斷的T2DM患者中，使用胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)2周后，有9例患者不使用任何降糖藥物能維持血糖正常(空腹血糖<7.8mmol/L，餐后2小時(shí)血糖<10mmol/L)達(dá)9~36個(gè)月，他首創(chuàng)了短期胰島素強(qiáng)化治療(short?term intensive insulin therapy，SIIT)這一療法，并將獲得的結(jié)果稱之為T2DM的“蜜月期”。 目前，關(guān)于T2DM的“蜜月期”，多數(shù)學(xué)者用“緩解(remission)”一詞來(lái)描述，即患者在停用降糖藥的情況下血糖代謝持續(xù)改善至接近正常的狀態(tài)。最早關(guān)于T2DM“緩解”的共識(shí)是2009年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)發(fā)布的共識(shí)聲明3，將“緩解”分為3類，分別是部分緩解、完全緩解和長(zhǎng)期緩解，其中“部分緩解”是指在停用降糖藥物的情況下，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)<6.5%，空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)維持在5.6~6.9mmol/L，持續(xù)1年及以上的時(shí)間，“完全緩解”是指在停用降糖藥物的情況下，HbA1c<5.7%，F(xiàn)PG<5.6mmol/L，持續(xù)1年及以上的時(shí)間，“長(zhǎng)期緩解”是指完全緩解的狀態(tài)持續(xù)5年及以上的時(shí)間。隨后開展的相關(guān)臨床研究，以此為基礎(chǔ)對(duì)緩解切點(diǎn)和維持時(shí)長(zhǎng)等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改引用。2021年，ADA發(fā)布了新的共識(shí)報(bào)告4，對(duì)T2DM“緩解”的定義進(jìn)行了更新，出于概念清晰性以及實(shí)用性的考慮，建議不再區(qū)分部分緩解、完全緩解和長(zhǎng)期緩解，將停用降糖藥物至少3個(gè)月、HbA1c<6.5%持續(xù)至少3個(gè)月定義為“緩解”，詳見圖1 。
注：FBG為空腹血糖，CGM為動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，不適用的情況指患者存在血紅蛋白變異、貧血等影響HbA1c測(cè)定結(jié)果的因素
圖1 2021年ADA共識(shí)中關(guān)于T2DM“緩解”的定義
緩解T2DM可使患者在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)免于使用降糖藥，減輕心理負(fù)擔(dān)，提升生活質(zhì)量和增強(qiáng)依從健康生活方式的信心，早期逆轉(zhuǎn)病情，最大程度地減少高血糖暴露時(shí)間，進(jìn)而減少與之相關(guān)的遠(yuǎn)期慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因而極具實(shí)際應(yīng)用價(jià)值5,6。2021年，我國(guó)發(fā)布了兩部有關(guān)T2DM緩解的專家共識(shí)，分別是《緩解2型糖尿病中國(guó)專家共識(shí)》和《短期胰島素強(qiáng)化治療逆轉(zhuǎn)2型糖尿病專家共識(shí)》。《緩解2型糖尿病中國(guó)專家共識(shí)》主要針對(duì)超重或肥胖T2DM患者，其中對(duì)于“緩解”的定義和2021年ADA“2型糖尿病緩解的定義和解釋”中對(duì)T2DM緩解的定義相同5。而《短期胰島素強(qiáng)化治療逆轉(zhuǎn)2型糖尿病專家共識(shí)》的發(fā)布是為了更好地指導(dǎo)短期胰島素強(qiáng)化治療逆轉(zhuǎn) T2DM的臨床實(shí)踐，文中同時(shí)使用了“逆轉(zhuǎn)”和“緩解”兩種描述，強(qiáng)調(diào)“緩解”屬于更高層次的“逆轉(zhuǎn)”，具體定義見表1。《短期胰島素強(qiáng)化治療逆轉(zhuǎn)2型糖尿病專家共識(shí)》還對(duì)SIIT逆轉(zhuǎn)T2DM的臨床證據(jù)、機(jī)制、適用人群、SIIT的具體實(shí)施、獲得緩解的預(yù)測(cè)因素、藥物聯(lián)用、后續(xù)管理方案等進(jìn)行了詳細(xì)地總結(jié)和推薦6。下文將對(duì)《短期胰島素強(qiáng)化治療逆轉(zhuǎn)2型糖尿病專家共識(shí)》中的重要內(nèi)容進(jìn)行解讀。
注：a高血糖的判斷：降糖藥物劑量穩(wěn)定3個(gè)月以上，血糖及HbA1c持續(xù)不能達(dá)到降糖目標(biāo)，同時(shí)排除導(dǎo)致血糖升高的繼發(fā)因素
新診斷T2DM患者：我國(guó)學(xué)者在T2DM“緩解”的領(lǐng)域做了大量的工作，其中比較有代表性的是由翁建平教授牽頭進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照研究7，該研究的成果發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上面，比較了SIIT（CSII和每日多次皮下注射胰島素）和口服降糖藥物對(duì)胰島β細(xì)胞功能與T2DM緩解的影響。該研究納入382例新診斷的T2DM患者，隨機(jī)化分組接受上述3種治療方案，當(dāng)達(dá)到血糖控制目標(biāo)（空腹血糖<6.1mmol/L，餐后2小時(shí)血糖<8.0mmol/L）后繼續(xù)維持治療2周，1年的隨訪結(jié)果顯示，CSII組和每日多次皮下注射胰島素組的緩解率分別為51.1%和44.9%，均顯著高于口服降糖藥組(26.7%)。這項(xiàng)研究發(fā)表時(shí)，學(xué)術(shù)界尚無(wú)T2DM“緩解”的共識(shí)，文中將“緩解”定義為未用藥的情況下維持空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖<10.0 mmol/L且超過(guò)12個(gè)月。SIIT的逆轉(zhuǎn)作用被Kramer 等人8在一項(xiàng)納入了 7 項(xiàng)臨床研究的薈萃分析中證實(shí)。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立進(jìn)行的SIIT所獲得的緩解率相近。總體而言，SIIT使大致50% 的新診斷 T2DM 患者獲得至少1年的臨床緩解，治療2年后緩解率約為 40%，部分患者可望獲得更長(zhǎng)期的血糖緩解。
已診斷T2DM患者：在病程較長(zhǎng)的T2DM患者中采用SIIT誘導(dǎo)病情逆轉(zhuǎn)的研究相對(duì)較少。韓國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)研究9，采用較長(zhǎng)時(shí)間CSII（53.6±38.9天）對(duì)不同病程（7.2±6.9年）、平均基線HbA1c為13.2±4.9%的T2DM患者進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)后整體緩解率為34.4%，其中病程<5年者緩解率超過(guò)50%，而病程>15年者無(wú)法獲得緩解。具有一定病程的T2DM患者病情仍有一定的可逆性，但該類患者異質(zhì)性較大，高質(zhì)量的研究仍較少。
適用人群：（1）新診斷的 T2DM 患者，HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀時(shí)可啟用SIIT治療（與《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》中對(duì)于短期胰島素強(qiáng)化治療的推薦一致）；（2）新診斷的 T2DM 患者，HbA1c為 7.5%~8.9%或空腹血糖為8.0~11.0 mmol/L，可謹(jǐn)慎實(shí)施SIIT治療（需權(quán)衡成本、風(fēng)險(xiǎn)和獲益）；（3）具有一定病程，聯(lián)合口服降糖藥或起始胰島素治療3個(gè)月以上、HbA1c≥7.5% 的T2DM患者，如病程<15年、空腹C肽≥0.4 nmol/L，可結(jié)合患者意愿考慮實(shí)施SIIT治療。病程 15年以上的患者可逆轉(zhuǎn)性較差且常有較多合并癥，不推薦此類患者常規(guī)進(jìn)行SIIT逆轉(zhuǎn)治療。
以下人群不宜進(jìn)行 SIIT 治療：（1）診斷為非T2DM；（2）年齡≥70歲或預(yù)期壽命<10年；（3）低血糖風(fēng)險(xiǎn)高；（4）確診冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 ；（5）伴有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或全身性疾病的T2DM患者等。
血糖目標(biāo)：因輕度高血糖即可對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生損害，若以逆轉(zhuǎn)T2DM作為目標(biāo)，則強(qiáng)化治療期間應(yīng)使血糖盡可能接近正常水平。（1）SIIT 逆轉(zhuǎn)治療期間，以空腹及餐前血糖<6.1 mmol/L和餐后2 h血糖<8.0 mmol/L為目標(biāo)。（2）在確保安全的基礎(chǔ)上，部分患者可采用更嚴(yán)格的降糖目標(biāo)（空腹及餐前血糖4.4~5.6 mmol/L、餐后2 h血糖4.4~7.6 mmol/L）。（3）推薦SIIT期間進(jìn)行每日7次以上指尖血糖監(jiān)測(cè)。
治療方案：我國(guó)2型糖尿病防治指南中建議的SIIT方案包括基礎(chǔ)?餐時(shí)胰島素注射方案、CSII以及每日2~3次預(yù)混胰島素類似物注射方案13。鑒于血糖正?；枰葝u素輸注盡量模擬生理分泌模式，因此，使用短效胰島素類似物的CSII是首選方案。鑒于血糖達(dá)標(biāo)后需維持一定時(shí)間供β細(xì)胞功能恢復(fù)，建議SIIT療程為達(dá)到血糖正?；缶S持不少于2周，方案應(yīng)結(jié)合臨床獲益和患者意愿進(jìn)行個(gè)體化。
表2與SIIT治療應(yīng)答相關(guān)的預(yù)測(cè)因子6
注：HOMA?IR為穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)；BMI為體重指數(shù)
“緩解”不是“一勞永逸”，即便患者成功獲得緩解，隨著時(shí)間的推移，體重增加、其他影響糖代謝的疾病和治療措施、β細(xì)胞的持續(xù)衰退等都可能導(dǎo)致高血糖復(fù)發(fā)。因此，建議獲得緩解或病情逆轉(zhuǎn)的患者仍需定期進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，每3~6個(gè)月進(jìn)行1次HbA1c的檢測(cè)，并按照指南的推薦進(jìn)行定期的慢性并發(fā)癥的篩查，對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)的生活方式干預(yù)和綜合管理。同時(shí)，強(qiáng)化治療后即便難以獲得緩解，后續(xù)治療也可大為簡(jiǎn)化，且持續(xù)減輕胰島素抵抗對(duì)長(zhǎng)期血糖的控制具有重要意義。新診斷和一定病程的T2DM患者通過(guò)SIIT誘導(dǎo)“緩解”或“逆轉(zhuǎn)”的流程有所不同，見圖3和4。
注：GLP?1為胰高糖素樣肽?1
胰島素強(qiáng)化治療被系統(tǒng)引入T2DM的管理已將近20年，被我國(guó)指南推薦也近10年6，治療方案已不斷臻于完善，并在臨床研究中得到反復(fù)驗(yàn)證。胰島素強(qiáng)化治療還能“逆轉(zhuǎn)”T2DM，使患者脫離藥物治療，獲得無(wú)藥緩解。隨著對(duì)T2DM本質(zhì)的認(rèn)識(shí)不斷深入，胰島素強(qiáng)化治療方案的臨床應(yīng)用前景必然更為廣闊。
已有十分明確證據(jù)支持，建立良好的生活方式可以預(yù)防糖尿病。我國(guó)的大慶研究14,15,16、美國(guó)糖尿病預(yù)防項(xiàng)目17和芬蘭糖尿病預(yù)防研究18均證實(shí)，對(duì)T2DM高危人群進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù)，可以顯著降低T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于已經(jīng)診斷T2DM的患者，應(yīng)該在病程早期積極誘導(dǎo)緩解，“緩解”并不意味著“治愈”，T2DM“緩解”后，即使繼續(xù)保持導(dǎo)致緩解或其他替代的措施，部分患者血糖水平仍會(huì)再次升高至需要采用藥物控制的水平。T2DM“復(fù)發(fā)”后，應(yīng)該積極控制血糖水平，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，改善患者的生存質(zhì)量。本文將T2DM病程不同階段的管理策略總結(jié)為如下“三階梯”，見圖5。綜上，對(duì)于已確診T2DM的患者來(lái)說(shuō)，管理應(yīng)從誘導(dǎo)“緩解”開始。
圖5 T2DM的管理策略
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