張叁濤，楊紅枚
華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院
晚期腫瘤患者多伴有惡病質(zhì)的發(fā)生，這些患者身體功能減退，對抗腫瘤治療的耐受力變差，存活率明顯下降。目前臨床上用于治療腫瘤惡病質(zhì)的手段十分有限，深入了解腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的分子機制，并從新的角度探索有效治療手段是必要而迫切的。最新的研究表明，白色脂肪組織棕色化是腫瘤惡病質(zhì)一項重要的特征，白色脂肪組織的這種轉(zhuǎn)變導(dǎo)致脂肪動員增加，并使機體能量過度消耗，這可能是腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。文章主要對腫瘤惡病質(zhì)和白色脂肪組織棕色化的定義及特點進行了概述，并結(jié)合相關(guān)研究的最新進展，探討了腫瘤惡病質(zhì)研究的新方向。
原文參見：中華腫瘤雜志. 2016;38:561-564.
惡病質(zhì)是一種以脂肪和肌肉明顯萎縮為特征并伴有系統(tǒng)性炎癥的消耗性綜合征。許多晚期腫瘤（如胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤等）多伴有惡病質(zhì)的發(fā)生，一些其他慢性疾病（如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等）和感染性疾?。ㄈ绨滩 ⊙Y、肺結(jié)核等）也會出現(xiàn)典型的惡病質(zhì)癥狀。由腫瘤所致的惡病質(zhì)稱之為腫瘤惡病質(zhì)。腫瘤惡病質(zhì)是惡性的、多因素的、通常不可逆的疾病，其影響著50%～80%的腫瘤患者，并直接導(dǎo)致了約20%腫瘤患者的死亡【1】。隨著人口老齡化的進展，近年來，我國城鄉(xiāng)男性和女性的惡性腫瘤發(fā)病率均呈明顯上升趨勢【2】。若這些腫瘤患者并發(fā)惡病質(zhì)，其身體功能將會減退，對抗腫瘤治療的耐受力變差，生存率將會明顯下降。而目前臨床上用于治療腫瘤惡病質(zhì)的手段十分有限，某些藥物在動物實驗中有一定效果，而在臨床試驗中療效不佳或者有明顯副作用【3】。深入了解腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展機制，并從新的角度探索有效的治療手段是必要而迫切的。
機體能量的過度消耗是腫瘤惡病質(zhì)患者體重下降的重要因素之一。機體內(nèi)白色脂肪組織（WAT）主要負責脂質(zhì)的儲存，而棕色脂肪組織（BAT）主要負責脂質(zhì)的分解產(chǎn)熱，但BAT并不是唯一的產(chǎn)熱器官，一定情況下WAT內(nèi)也可以誘導(dǎo)出類似棕色脂肪細胞的米色樣脂肪細胞，這一現(xiàn)象稱為棕色化，棕色化的發(fā)生導(dǎo)致機體內(nèi)脂肪動員增加和能量過度消耗，這也是新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤惡病質(zhì)患者機體虛弱的重要原因之一【4】。為此，我們將對腫瘤惡病質(zhì)和WAT棕色化的發(fā)生及調(diào)控機制進行簡要介紹，并從二者的關(guān)聯(lián)出發(fā)探討腫瘤惡病質(zhì)的預(yù)防和臨床治療的新思路。
1 腫瘤惡病質(zhì)與脂肪萎縮的研究概況
1.1 腫瘤惡病質(zhì)概述：
腫瘤惡病質(zhì)是一種以脂肪萎縮和肌肉萎縮為特征的多因素綜合征，傳統(tǒng)的營養(yǎng)支持并不能逆轉(zhuǎn)患者體重下降的趨勢。目前，惡病質(zhì)公認的參考診斷標準是：過去6個月內(nèi)體重下降＞5%或者體重持續(xù)下降＞2%，并同時伴有體重指數(shù)（BMI）＜20kg/m2或者體重持續(xù)下降＞2%且伴有肌肉衰減；另外，患者通常食欲下降，并伴有系統(tǒng)性炎癥。根據(jù)厭食、代謝異常、肌肉總量、生理功能受影響程度，惡病質(zhì)的發(fā)展進程初步分為3個連續(xù)且沒有明確分界的階段，即前惡病質(zhì)期、惡病質(zhì)期和難治性惡病質(zhì)期【5】。應(yīng)對腫瘤惡病質(zhì)的不同階段，臨床上尚未有統(tǒng)一的針對性指導(dǎo)方案。
1.2 腫瘤惡病質(zhì)的治療：
目前，臨床上針對該病的治療一般圍繞刺激食欲、促進合成代謝、抗炎、抗氧化應(yīng)激等展開，臨床常用藥物有醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮、皮質(zhì)類固醇和氧雄龍。已經(jīng)在臨床試驗證實有一定療效的藥物有環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑、沙利度胺、褪黑素、胰島素和支鏈氨基酸等。還有一些正處于臨床研究階段的新型藥物，如胃饑餓素及其類似物、肌生成抑制蛋白抑制劑、β-腎上腺素能受體激動劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和黑皮質(zhì)素拮抗劑等。另外，還有一些需進一步研究的藥物，如二十碳五烯酸、西洋參、大麻素類、哌醋甲酯等。某種單一的藥物可能有一定作用，但更有效的方法還是針對腫瘤惡病質(zhì)機制和臨床癥狀的多層面、多藥物的聯(lián)合治療，結(jié)合合理的鍛煉和平衡的營養(yǎng)等，可能會有效改善患者的食欲、瘦體重（LBM）以及活力狀態(tài)【6】。以上手段可能會起到有限緩解腫瘤惡病質(zhì)的作用，但針對腫瘤惡病質(zhì)的肌肉萎縮和脂肪萎縮，目前臨床上卻無安全、有效的藥物。
1.3 腫瘤惡病質(zhì)的特征：
肌肉萎縮和脂肪萎縮是腫瘤惡病質(zhì)的兩大重要特征。發(fā)生腫瘤惡病質(zhì)的機體，其肌肉組織內(nèi)蛋白生成通路受到抑制，而蛋白降解通路受到促進，泛素蛋白酶體和自噬溶酶體的激活與肌肉蛋白的降解密切相關(guān)。另外，肌肉組織里邊的衛(wèi)星細胞在特定情況下可分化為肌細胞，其功能受損也可會促進肌肉萎縮的發(fā)生【7】。隨著肌肉萎縮研究的深入，很多研究成果已進入臨床試驗，但未獲得滿意的效果。近年來，鮮受關(guān)注的脂肪萎縮也開始重新進入研究人員的視野，相關(guān)研究收獲頗豐。
與未發(fā)生惡病質(zhì)的腫瘤患者或正常人比較，腫瘤惡病質(zhì)患者的脂肪組織總量減少，單個脂肪細胞面積較小，但脂肪細胞總數(shù)量卻沒有改變。目前，臨床上可用生物電阻抗分析、核磁共振成像、計算機斷層掃描等技術(shù)評估腫瘤患者全身脂肪組織萎縮的情況。有研究顯示，在108例晚期結(jié)腸癌和肺癌患者死亡前7個月中，其內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織約以10kg/100d的速度明顯丟失，其中內(nèi)臟脂肪組織的丟失與生存率下降明顯相關(guān)【8】。關(guān)于發(fā)生惡病質(zhì)的胰腺癌患者和胃癌患者的臨床研究也表明，脂肪組織的丟失是晚期腫瘤患者明顯的特征，一些諸如糖尿病、貧血等并發(fā)癥的存在也會加速脂肪組織的丟失，并預(yù)示結(jié)局不良【8】。
1.4 腫瘤惡病質(zhì)脂肪萎縮的分子機制：
腫瘤惡病質(zhì)患者體內(nèi)脂肪萎縮與脂質(zhì)降解的增加密切相關(guān)，其中脂肪組織甘油三酯酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）起重要作用。在脂質(zhì)降解過程中，ATGL介導(dǎo)甘油三酯降解的第一步，使其降解為甘油二酯和脂肪酸，而HSL將甘油二酯降解為單酰甘油和脂肪酸。相對于未發(fā)生惡病質(zhì)的腫瘤患者和正常人而言，腫瘤惡病質(zhì)患者脂肪組織內(nèi)甘油三酯水解酶活性明顯上調(diào)，且血液中白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNFα）水平與脂質(zhì)降解率呈正相關(guān)【9】。雖然臨床上尚無證據(jù)表明腫瘤惡病質(zhì)患者的脂質(zhì)生成受到影響，但研究人員在動物實驗中證實了腫瘤惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)脂質(zhì)生成減少，這一現(xiàn)象伴隨著膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）、脂肪酸合成酶（Fasn）、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）等脂質(zhì)生成相關(guān)調(diào)節(jié)因子的減少而發(fā)生【10】。我們的研究表明，在C57小鼠和CD2F1小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型中，萎縮的WAT和BAT中均出現(xiàn)了SREBP1、Fasn表達下調(diào)和IL-6表達上調(diào)，但脂質(zhì)降解相關(guān)因子HSL、ATGL的表達上調(diào)只出現(xiàn)在了萎縮的BAT中，這提示小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型與實際臨床腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展機制不盡相同。然而，脂質(zhì)降解增加和生成減少并不足以完全解釋腫瘤惡病質(zhì)里脂肪的萎縮。有研究表明，WAT棕色化在脂肪組織萎縮方面有重要作用。
2 WAT棕色化與腫瘤惡病質(zhì)
2.1 WAT棕色化概述：
WAT一般認為是儲能器官，而BAT是產(chǎn)熱器官，棕色脂肪細胞在一定條件下表達大量的產(chǎn)熱相關(guān)基因，致使其線粒體內(nèi)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達增加，UCP1將線粒體氧化呼吸鏈進行解偶聯(lián)，使其三磷酸腺苷（ATP）的合成減少，而產(chǎn)熱增加。在某些特定情況下，如寒冷刺激、炎癥因子刺激、β腎上腺素能通路激活等，WAT中也會出現(xiàn)高表達UCP1的米色樣脂肪細胞，這種細胞既不是白色脂肪細胞，也不是棕色脂肪細胞，研究人員們將其稱為米色細胞、brite細胞、iBAT細胞等。這種新發(fā)現(xiàn)的細胞呈多室性，細胞質(zhì)內(nèi)含大量線粒體，并表達許多和棕色脂肪細胞一樣的產(chǎn)熱相關(guān)基因，例如過氧化物酶體增殖激活物受體γ輔激活因子-1α（PGC-1α）、誘導(dǎo)細胞死亡DNA斷裂因子A樣感受器a（Cidea）和Ⅱ型脫碘酶（Dio2）等【11】。
2.2 WAT棕色化的調(diào)控因素：
目前，代謝性疾病（如肥胖癥、糖尿病、動脈粥樣硬化等）的發(fā)病率逐年上升，眾多科研工作者一直希望找到"燃燒"體內(nèi)多余脂肪的方法，所以WAT棕色化的相關(guān)研究一直是近年來的研究熱點，許多調(diào)控WAT棕色化的因素相繼被發(fā)現(xiàn)。
過氧化物酶體增殖激活物受體γ（PPARγ）是白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞分化和存在必不可少的轉(zhuǎn)錄因子，它可以使白色前脂肪細胞分化為米色樣脂肪細胞，這種細胞內(nèi)UCP1、PGC-1α和Cidea等產(chǎn)熱基因明顯上調(diào)，在棕色化進程中，PPARγ不僅起著誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因的作用，還發(fā)揮著抑制WAT相關(guān)基因（抗胰島素蛋白和趨化蛋白等）的作用。含有PRD1-BF1-RIZ1同源結(jié)構(gòu)域的蛋白16（PRDM16）是一種鋅指蛋白，它是BAT發(fā)展的決定性因子，是WAT棕色化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，PRDM16既參與誘導(dǎo)BAT基因，又參與抑制WAT基因。PGC-1α是PPARγ的輔激活因子，PGC-1α控制著線粒體的生成和氧化呼吸，在人皮下WAT原代細胞中PGC-1α過表達，可使白色脂肪細胞呈棕色脂肪細胞表型——細胞內(nèi)UCP1表達升高，氧化呼吸鏈蛋白和脂肪酸氧化酶表達升高【12】。
除了上述3個重要轉(zhuǎn)錄因子，棕色化還受其他一些轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，如叉頭框蛋白C2（FOXC2）、類固醇受體共激活因子1（SRC-1）和轉(zhuǎn)錄中介因子2（TIF2）等。另外，棕色化的發(fā)生還受鳶尾素（irisin）、兒茶酚胺類、心臟鈉尿肽（CNP）等分泌性激素的調(diào)節(jié)。一些miRNA也可能參與棕色化的調(diào)節(jié)，如miRNA-193b-365、miRNA-196a等【12】。
2.3 腫瘤惡病質(zhì)中WAT棕色化的研究：
最新的研究表明，WAT的棕色化也發(fā)生在腫瘤惡病質(zhì)小鼠和人類患者體內(nèi)。Wagner研究組和Spiegelman研究組研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤小鼠發(fā)生惡病質(zhì)的早期，其WAT中就會產(chǎn)生表達UCP1的米色樣細胞，且這種變化也發(fā)生在人類腫瘤惡病質(zhì)患者體內(nèi)【4，13】。我們也研究證實，在C57小鼠和CD2F1小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型中，腹股溝皮下WAT和附睪、子宮周圍WAT中UCP1的表達上調(diào)，這說明棕色化的發(fā)生不僅出現(xiàn)在皮下WAT，而且也出現(xiàn)在性腺周圍的WAT中。這些現(xiàn)象意味著儲能的WAT向產(chǎn)熱的BAT轉(zhuǎn)化。
Wagner研究組證實，在肺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤等不同的腫瘤模型中，小鼠WAT內(nèi)都發(fā)生了米色樣細胞增多的情況，在腫瘤發(fā)展過程中，脂肪萎縮的同時伴隨著能量的過度消耗。與炎癥參與惡病質(zhì)進程的觀點一致，他們證實了惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)IL-6在WAT棕色化中的作用：研究人員在不表達IL-6的腫瘤細胞內(nèi)過表達IL-6后，將這種細胞接種到小鼠身上，小鼠WAT中UCP1表達上調(diào)，并伴有明顯的惡病質(zhì)狀況；給予小鼠IL-6抗體或敲除小鼠IL-6受體之后，小鼠WAT中產(chǎn)熱基因下調(diào)，且惡病質(zhì)的癥狀明顯緩解。另外，研究人員用藥物阻斷β3腎上腺素受體后，也明顯減輕了腫瘤小鼠WAT棕色化和惡病質(zhì)的狀況。該研究還證實，人類腫瘤惡病質(zhì)患者WAT中脂肪細胞萎縮，且UCP1表達上調(diào)。相對于正常人的脂肪組織而言，8例腫瘤惡病質(zhì)患者的脂肪組織在形態(tài)學(xué)上顯示出明顯的萎縮狀況，即單個脂肪細胞體積減小，細胞質(zhì)內(nèi)脂滴明顯丟失，細胞呈圓形或上皮樣；且在這8例患者中，7例患者的脂肪組織中UCP1陽性【13】。
Spiegelman課題組采用Lewis肺癌（LLC）小鼠模型，探討腫瘤源性的因子是否參與了腫瘤惡病質(zhì)小鼠WAT內(nèi)產(chǎn)熱相關(guān)基因的調(diào)控、糖轉(zhuǎn)運、β氧化以及脂質(zhì)降解。結(jié)果顯示，腫瘤細胞可誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)產(chǎn)熱基因的相關(guān)因子表達上調(diào)，且上皮生長因子家族中的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHRP）在WAT棕色化過程中起著關(guān)鍵作用。研究人員用特異性抗體中和PTHRP后，小鼠WAT中UCP1的表達明顯下調(diào)，并有效抑制了LLC腫瘤小鼠脂肪和肌肉的萎縮。腫瘤惡病質(zhì)患者體內(nèi)PTHRP的表達與機體LBM密切相關(guān)，在47例非小細胞肺癌和結(jié)腸癌患者中，血清PTHRP陽性患者的LBM低于PTHRP陰性患者，且靜息能量消耗明顯增加。這些研究結(jié)果表明，PTHRP抗體可能會對腫瘤惡病質(zhì)或其他原因?qū)е碌膼翰≠|(zhì)有一定療效【4】。
在腫瘤惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)也存在著BAT的激活、脂質(zhì)降解、線粒體能量解偶聯(lián)和放熱【14】。正電子發(fā)射計算機體層攝影（PET-CT）檢查顯示，腫瘤患者體內(nèi)BAT的代謝活力增強，產(chǎn)熱相關(guān)基因表達上調(diào)【15】。以上研究表明，抑制WAT棕色化對腫瘤惡病質(zhì)的治療具有巨大的研究前景和臨床價值。
3 展望
腫瘤惡病質(zhì)患者的身體功能減退，對抗腫瘤治療的耐受力差，特別是晚期嚴重惡病質(zhì)的腫瘤患者，其結(jié)局極差，生存率極低，但臨床并未出現(xiàn)針對腫瘤惡病質(zhì)患者肌肉萎縮或脂肪萎縮的、有效且安全的治療藥物，迫切需要進行相關(guān)的臨床研究。值得注意的是，小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型與實際臨床腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展機制不盡相同，在探索相關(guān)機制或干預(yù)藥物時，應(yīng)認識到二者的不同，并合理地把握基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。另外，目前臨床上尚無腫瘤惡病質(zhì)的治療指南，相關(guān)的疾病評價體系和治療原則亟待建立。
近年來，新興的代謝組學(xué)結(jié)合化學(xué)計量學(xué)、生物信息學(xué)等方法，運用高通量、高敏感度的分析手段，從代謝角度描述腫瘤病理過程中小分子代謝物的概況，從而揭示腫瘤整體性代謝變化。作為基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的有力補充，代謝組學(xué)在腫瘤的發(fā)病機制、早期診斷、個體化療以及結(jié)局判斷等方面具有獨特優(yōu)勢。WAT不僅與機體代謝密切相關(guān)，而且是重要的細胞因子分泌器官，利用代謝組學(xué)方法，從脂肪組織代謝和相關(guān)細胞因子的變化方面，探索早期腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的分子標志，可為其早期診斷和預(yù)防治療提供依據(jù)。
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