pemigatinib是一種針對FGFR亞型1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑，是美國、日本、歐盟批準(zhǔn)的第一款針對膽管癌的靶向療法，該藥可通過阻斷腫瘤細(xì)胞中的FGFR2來阻止腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。由于膽管癌是一種醫(yī)療需求嚴(yán)重未滿足的毀滅性癌癥，Pemazyre之前已被授予了孤兒藥資格、突破性藥物資格、優(yōu)先審查資格、加速評估。
商品名：PEMAZYRE
通用名：pemigatinib
靶點(diǎn)：FGFR
廠家：Incyte
獲批時(shí)間：2020年4月17日（美國）；2021年3月（日本、歐盟）；2021年6月21日（中國臺灣）
獲批適應(yīng)癥：既往接受過治療的攜帶FGFR2融合/重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者
規(guī)格：4.5mg*14、9mg*14、13.5mg*14
推薦劑量：
在開始使用Pemigatinib治療之前，請確認(rèn)是否存在FGFR2融合或重排。建議劑量為在21天周期內(nèi)每天口服13.5 mg，連續(xù)14天，然后停藥7天。繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。隨餐或不隨餐
警告及注意事項(xiàng)：
1、PEMAZYRE可引起視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在開始治療之前，應(yīng)先進(jìn)行眼科檢查，包括光學(xué)相干斷層掃描（OCT），治療前6個(gè)月每2個(gè)月進(jìn)行一次眼科檢查，此后每3個(gè)月進(jìn)行一次眼科檢查，并在任何時(shí)候緊急進(jìn)行視覺癥狀。
2、高磷酸鹽血癥：磷酸鹽水平升高是PEMAZYRE的藥效學(xué)作用。監(jiān)測高磷血癥并根據(jù)高磷血癥的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度停止，降低劑量或永久中止治療。（2.3，5.2）
3、胚胎-胎兒毒性：可引起胎兒傷害。建議可能對胎兒具有潛在危險(xiǎn)的生殖潛力患者，并使用有效的避孕方法。
臨床數(shù)據(jù)
(1)1期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
在第一階段劑量遞增研究中，(化合物38，INCB054828)在1-20毫克的劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)，終末半衰期為15小時(shí)，支持每日一次給藥。
在RP2D觀察到FGFR信號傳導(dǎo)的持續(xù)抑制為13.5毫克，每天一次。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽單臂二期研究中，在107名患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的患者中，這些患者的FGFR2融合或重排在至少一次先前治療后病情有所進(jìn)展，38名患者在接受pemigatinib治療后獲得客觀緩解(13.5毫克，每天一次，2周開始/1周結(jié)束)。大多數(shù)患者在治療后顯示出腫瘤縮小的跡象，最常見的不良事件是高磷血癥。
（2）獲批數(shù)據(jù)
pemigatinib NDA提交是基于一項(xiàng)II期開放性、單臂、多中心研究（CIBI375A201，NCT04256980）的結(jié)果。該研究在既往接受過至少一線系統(tǒng)治療失敗的、伴FGFR2融合或重排的、手術(shù)不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性膽管癌受試者中開展，評估了pemigatinib的療效和安全性。該研究是在國外開展的FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的橋接試驗(yàn)。2項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)均為基于獨(dú)立影像委員會(huì)（IRRC）根據(jù)實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)V1.1評價(jià)的客觀緩解率（ORR）。
FIGHT-202研究中共入組了108例膽管癌患者，接受pemigatinib 13.5mg口服治療。結(jié)果顯示，pemigatinib治療顯示出持久的腫瘤緩解?；贗RRC評估確認(rèn)的ORR為37%（n=40；95%CI:27.9%,46.9%），包括4例完全緩解（CR=3.7%）和36例部分緩解（PR=33.3%），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為8.1個(gè)月（95%CI:5.7,13.1）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.0個(gè)月（95%CI:6.1,10.5）、中位總生存期（OS）達(dá)17.5個(gè)月（95%CI:14.4,22.9）；有反應(yīng)者 vs無反應(yīng)者的mOS分別為30.1 vs 13.7個(gè)月。
（3）中國患者數(shù)據(jù)
本研究是一項(xiàng)II期、開放、單臂、多中心、評價(jià)pemigatinib在既往接受過至少一種系統(tǒng)性治療失敗、成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）基因融合或重排陽性的中國晚期膽管癌患者中的療效和安全性的研究，為FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的國內(nèi)橋接試驗(yàn)。
研究結(jié)果顯示，在30例可評價(jià)療效的受試者中，15例經(jīng)IRC評估得到確認(rèn)反應(yīng)，ORR為50%。中位隨訪5.13個(gè)月時(shí)，12例患者仍處于病情緩解中，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到（95%CI: 3.4，NR），至數(shù)據(jù)截止日期，無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)尚未成熟，僅有6例發(fā)生PFS事件，疾病控制率（DCR）為100% (95%CI: 88.4%，100%)。
安全性方面，兩個(gè)階段的34名受試者均納入安全性分析。截至數(shù)據(jù)截止日期，每個(gè)受試者至少經(jīng)歷了1次治療相關(guān)的不良事件(TRAE)，最常見的TRAE是高磷血癥(73.5%)、口干(55.9%)和脫發(fā)(50.0%)，14.7%的TRAE為3級或更高。3名受試者出現(xiàn)了SAEs，分別為直腸息肉、肝功能異常和膽管感染。沒有因TRAE而停止治療和死亡。
常見不良反應(yīng)：
最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20％）是高磷血癥，脫發(fā)，腹瀉，指甲毒性，疲勞，消化不良，惡心，便秘，口腔炎，干眼癥，口干，食欲不振，嘔吐，關(guān)節(jié)痛，腹痛，低磷血癥，背部疼痛和皮膚干燥。
結(jié)論：
這些結(jié)果顯示接受Pemigatinib治療的患者對含有FGFR2重排/融合的CCA的持續(xù)持久的反應(yīng)和耐受性。與全球研究數(shù)據(jù)相比，pemigatinib在中國患者中的數(shù)據(jù)更好，ORR和DCR更高，在安全性方面，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。
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